В клетках животных кратковременная адаптивная индукция и репрессиясинтеза белков возникает при изменении концентрации определенных веществ: субстратов, продуктов метаболических путей, гормонов. Однако существуют также длительные, часто сохраняющиеся на протяжении всей жизни индукция и репрессия, возникающие в ходе клеточной дифференцировки. Разные дифференцированные клетки одного организма имеют одинаковый набор генов, но, как правило, отличаются по белковому составу. Различия клеток при дифференцировке возникают в результате репрессии одних генов и дерепрессии других. Молекулярные механизмы регуляции такого типа недостаточно изучены, но общий принцип действия специфических регуляторов сводится к созданию зон DNA, недоступных для транскрипции за счет конденсации хроматина.
Ингибиторы матричных биосинтезов
Использование некоторых лекарственных средств из группы антибиотиков основано на ингибировании матричных биосинтезов, протекающих в микроорганизмах, вызывающих инфекцию. Например, тетрациклин ингибирует элонгацию, блокируя центр связывания аа-tRNA на рибосоме, эритромицин ингибирует транслокацию. Противобактериальные средства отличаются достаточно высокой избирательностью и мало токсичны для человека. Это объясняется тем, что у бактерий рибосомы в целом, а также некоторые ферменты и белки рибосом отличаются по строению от соответствующих белков эукариот. Противоопухолевые антибиотики (актиномицин D, рубомицин и т.д.) нарушают структуру DNA и ингибируют репликацию DNA и (или) транскрипцию. Лекарственные средства этой группы не обладают абсолютной избирательностью по отношению к DNA опухолевых клеток, поэтому они достаточно токсичны. Однако избирательность в их действии всё же имеется, но объясняется не DNA, а другими факторами, например отличиями проницаемости мембран опухолевых клеток, особенностями метаболизма и т.д.
Генные мутации
Различные факторы могут нарушать последовательность нуклеотидов в DNA и, следовательно, изменять генетическую информацию. Такие изменения первичной структуры DNA не исправленные репарирующей системой, называются мутациями. Причинами мутаций могут быть: повреждение DNA ультрафиолетом, ионизирующей радиацией, химическими соединениями окружающей среды и, кроме того, ошибки репликации. Генетические мутации ведут к синтезу измененного, дефектного белка. Мутации, затрагивающие регуляторную зону оперона, приводят к нарушению регуляции или прекращению синтеза белка. Выделяют следующие разновидности мутаций:
- Замена нуклеотида в кодоне. Такое изменение может привести к изменению смысла кодона - миссенс мутации, и появлению в белке новой аминокислоты. Если в результате замены нуклеотида кодон превращается в терминирующий - нонсенс мутации, то синтезируется незавершенный белок, так как его синтез прерывается на этом кодоне. В то же время замена не всегда приводит к изменению смысла кодона. Так как код вырожденный и одна аминокислота кодируется несколькими кодонами, то в результате мутации может получиться новый кодон, но кодирующий ту же аминокислоту.
- Делеция - утрата мономера из цепи. Может быть утрата фрагмента DNA, состоящего из трех нуклеотидов или количества нуклеотидов кратного трем. В этом случае выпадает один кодон или несколько, а в белке утрачивается одна или несколько аминокислот. Если в DNA утрачивается один мономер (или количество нуклеотидов, не кратное трем), то изменяется смысл всех последующих кодонов. Неполный кодон при считывании дополняется недостающим нуклеотидом из соседнего кодона и «рамка» считывания при транскрипции смещается. В результате такой мутации синтезируется белок со случайной последовательностью аминокислот после места мутации.
- Вставка дополнительных мономеров. В случае вставки фрагмента из трех нуклеотидов (или количества кратного трем) синтезируется белок удлиненный на одну или несколько аминокислот. Если же в цепь включается один мономер или количество мономеров не кратное трем, то происходит мутация со сдвигом рамки считывания, как описано выше, и синтезируется белок с измененной последовательностью аминокислот после места мутации, не способный выполнять свои функции. Мутации могут быть нейтральными, полезными и вредными. Мутации в половых клетках передаются по наследству и могут проявляться как наследственная болезнь, связанная со структурными и функциональными изменениями белков. Мутации в соматических клетках могут вызывать различные функциональные нарушения, а иногда трансформацию клеток и развитие опухолей. Если в результате мутации свойства белка изменились в лучшую сторону и повышают жизнеспособность организма, то такие мутации биологически полезны и являются средством естественного отбора.
Полиморфизм белков
При филогенезе происходит усложнение генома по двум причинам: удвоение генов и независимые мутации в них. Получаются варианты генов, которые, образовавшись у отдельных особей, распространяются в популяции в результате наследования. Так формируется генетическая неоднородность, ведущая к неоднородности (гетерогенности) фенотипической. Полиморфизм белков обуславливает существование разных форм белка, выполняющего одинаковые или очень сходные функции. Первый тип полиморфных белков связан с увеличением числа локусов кодирующих определенный белок в хромосоме в результате удвоения и мутаций, то есть имеет место группа сходных локусов в геноме индивида. Гены этих белков не аллельны, они занимают разные локусы (HbA, HbA2, HbF). Второй тип полиморфных белков - продукты аллельных генов (HbA, HbS) - то есть имеет место множество аллелей в генофонде популяции. Полиморфизм белков настолько велик, что можно говорить о биохимической индивидуальности организма.
