При проведении анализа родословной, прежде всего, следует ответить на вопрос: является ли анализируемый признак (или заболевание) в семье единичным или же встречается несколько раз? В последнем случае необходимо исключить возможность фенокопии или семейной патологии ненаследственного генеза и предположить наследственный характер признака.
Далее приступают к установлению типа наследования, для чего следует вспомнить основные генетические закономерности и изучить характерные черты родословных с разными типами наследования.
Аутосомно-доминантное наследование – наследование признаков (или болезней), развитие которых детерминируется доминантным аллелем (А) гена, локализованного в одной из аутосом. В этом случае нормальный вариант признака (или отсутствие болезни) определяется рецессивным (а) аллелем того же гена.
В соответствие с менделевскими закономерностями доминантный аллель, как правило, полностью (при полном доминировании) подавляет действие рецессивного аллеля, а потому признак (или болезнь) проявляется как у доминантных гомозигот (АА), так и у гетерозигот (Аа), и не проявляется у рецессивных гомозигот (аа). Таким образом, больные или обладающие анализируемым признаком члены родословной будут иметь генотип АА или Аа, а здоровые и не обладающие таким признаком – генотип аа.
В связи с тем, что многие доминантные гены в гомозиготном состоянии оказываются летальными, наиболее частыми типами браков в популяции оказываются браки между больными (Аа ´ Аа) или между больными и здоровыми (Аа ´ аа).
Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования имеет следующие характерные черты:
1. Признак (или болезнь) встречается, как правило, в каждом поколении, что называют наследованием по вертикали;
2. Лица мужского и женского пола поражаются с одинаковой частотой;
3. Больные мужчины и женщины одинаково передают признак потомству – мальчикам и девочкам;
4. Больной член семьи, как правило, имеет больного родителя (реже родителей);
5. Вероятность рождения больного ребенка, если больны оба родителя, равна 75%, если болен один из них - 50%.
6. Рождение больного ребенка у фенотипически здоровых родителей может быть обусловлено несколькими причинами:
· мутацией, возникшей de novo в отдельных гаметах одного из родителей (как правило, отца);
· соматическим мозаицизмом одного из родителей, когда мутация могла возникнуть в процессе его эмбрионального развития, причем лишь в клетках-предшественницах будущих половых клеток;
· неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью патологического аллеля, присутствующего в генотипе одного из родителей без достаточного фенотипического проявления признаков патологии у него;
· возрастной зависимостью в проявлении многих наследственных болезней, при которой анализируемые члены семьи могут унаследовать патологический ген, но не иметь должного для его манифестирования возраста.
Пенетрантность – это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей гена. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его обладателей, то его пенетрантность равна 100%. Если среди носителей патологического доминантного гена болезнь проявляется только у половины, то пенетрантность равна 50%. Разные гены обладают различной пенетрантностью: ген ретинобластомы – 80%, ген отосклероза – 40%.
Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если болезнь проявилась более чем у одного из его детей, или если он имеет больных родственников (сибсов, родителей).
Доминантные гены обладают и различной экспрессивностью (степенью выраженности действия гена), что обуславливает различную степень тяжести заболевания даже в пределах одной семьи – от легких и стертых форм до выраженных и крайне тяжелых. Это отчасти объясняется неполным подавлением рецессивного аллеля (гетерозиготы имеют среднюю степень выраженности доминантного признака) или влиянием других генов в генотипе.
Аутосомно-доминантно у человека наследуются: резус-антиген на мембране эритроцитов, пигмент в волосах, коже и радужной оболочке глаза.
К числу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования относятся: ахондроплазия, несовершенный остеогенез, синдром Марфана, семейная гиперхолестеринемия, болезнь Виллебрандта, хорея Гентингтона, туберозный склероз, нейрофиброматоз Реклингаузена и др.
|
|
|
Рис. 3. Родословная семьи с аутосомно-доминантным наследованием
болезни (синдром Марфана).
Аутосомно-рецессивное наследование - наследование признаков (или болезней), развитие которых детерминируется рецессивным аллелем (а) гена, локализованного в одной из аутосом. В этом случае нормальный вариант признака (или отсутствие болезни) определяется доминантным (А) аллелем того же гена.
Рецессивный аллель проявляется только в отсутствие доминантного аллеля, т.е. только у гомозигот (аа). Поэтому в гетерозиготном состоянии (Аа) он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически и накапливаясь в семье. В результате первый больной рецессивной патологией появляется в семье через многие поколения после возникновения мутации. Фенотипически (или клинически) здоровые люди могут оказаться как доминантными гомозиготами (АА), так и гетерозиготными носителями патологического аллеля (Аа).
Наиболее типичным типом брака при аутосомно-рецессивном наследовании является брак между двумя гетерозиготными носителями – Аа´Аа, реже наблюдаются браки между больными и здоровыми типа аа´АА или аа´Аа.
Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования имеет следующие характерные черты:
1. Признак (или болезнь) встречается редко, не в каждом поколении;
2. Больные дети рождаются, как правило, у здоровых родителей;
3. Болеют в основном, сибсы (братья, сестры), что называют наследованием по горизонтали;
4. У больного родителя могут рождаться здоровые дети;
5. Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
6. Лица мужского и женского пола поражаются с одинаковой частотой;
7. Больные мужчины и женщины одинаково передают признак потомству;
8. Вероятность рождения больного ребенка в браке двух гетерозигот равна 25% для каждого последующего ребенка, независимо от числа уже имеющихся больных детей.
9. Чем больше количество детей в семье, тем соотношение больных и здоровых ближе к соотношению 1:3.
Частота аутосомно-рецессивной патологии возрастает в изолятах и популяциях, где существует высокий процент кровнородственных браков. Это объясняется тем, что в семьях, отягощенных рецессивным геном, концентрация гетерозиготных носителей выше, чем в общей популяции, а вероятность рождения больного ребенка оказывается тем выше, чем выше степень кровного родства между супругами и процент общих генов.
Таблица 1.
