Карбокатионные или карбанионные реагенты. О некоторых дополнительных возможностях проведения реакций образования связи С-С

В начале разд. 2.2.3 мы не делали никаких принципиальных различий меж­ду карбокатионами и карбанионами, рассматривая и те, и другие в качестве равноправных партнеров в гетеролитических реакциях образования связей С—С. Однако читатель мог заметить, что на самом деле в реальных синтети­ческих методах, о которых до сих пор шла речь, такого равноправия нет. Действительно, мы видим, что в этих реакциях в роли нуклеофилов могли использоваться либо карбанионы как таковые (ионные еноляты, ацетиле-ниды, илиды), либо приближающиеся к ним по свойствам высокополяризо-ванные реагенты типа литий- или магнийорганических производных. Напротив, синтетическими эквивалентами карбокатионов, как правило, служили чисто ковалентные электрофилы. Мы почти не рассматривали об­ратную ситуацию, в которой электрофилом был бы «живой» карбокатион как активный реагент, а нуклеофилом — некий ковалентный эквивалент карбаниона. Подобная «асимметрия» подхода вовсе не случайна. Она явля­ется отражением того, что карбанионы — более стабильные частицы и их легче генерировать и использовать [4, 8], чем карбкатионы. В карбанионах углеродный атом, несущий заряд, имеет заполненный октет электронов, ему, так сказать, «ничего больше не нужно», в силу чего в целом для этих ионов гораздо менее характерно протекание побочных реакций типа ске­летных перегруппировок, что, напротив, свойственно карбокатионным ча­стицам [3]. Поэтому эффективная стабилизация карбанионов как реагентов и интермедиатов относительно легко может быть обеспечена такими спосо­бами, как использование соответствующих растворителей, противоионов или лигандов или, наконец, путем введения дополнительных электроноак-цепторных групп в молекулу предшественника. В то же время достичь такой цели в применении к электрофильным реагентам гораздо труднее (хотя из­вестно немало способов повышения стабильности карбокатионов, но они, как правило, менее удобны и имеют достаточно ограниченную область при­менения) [3, 17а].

В силу сказанного становится понятным, почему большинство классиче­ских синтетических методов, описываемых в терминах ионных реакций, основаны по сути дела на одной и той же общей схеме сочетания: ионный нуклеофил + ковалентный электрофил, а не на альтернативном варианте: ионный электрофил + ковалентный нуклеофил. Очевидным исключением в этом отношении является электрофильное замещение в ароматическом ряду (реакция Фриделя-Крафтса), в которой именно карбокатионные реагенты выступают в роли электрофилов, а нуклеофилами служат ковалентные аро­матические субстраты. При этом следует отметить, что жесткость классиче­ских условий проведения алкилирования или ацилирования по Фриделю— Крафтсу делают этот метод малоприменимым по отношению к кислотола-бильным субстратам, и поэтому использование этой реакции в полном син­тезе ограничено. Между тем за последние 10—15 лет все большее внимание уделяется развитию новых эффективных и общих методов стабилизации карбокатионов как реагентов и интермедиатов, и к настоящему времени уже накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что синтетические методы, основанные на реакциях ионных электрофилов с ковалентньши нуклеофилами, могут явиться существенным дополнением к уже существу­ющим традиционным методам образования связи С-С с помощью карбани-онньгх реагентов. Рассмотрим некоторые примеры, иллюстрирующие это ут­верждение.

Ранее мы уже отмечати, что классическая реакция Гриньяра может быть описана формальной схемой сочетания анионоподобного нуклеофила с ко-валентным (хотя и поляризованным) электрофилом. На схеме 2.41 приведе­ны примеры успешного использования для тех же целей альтернативного подхода, основанного на взаимодействии ковалентного нуклеофила, аллил-силана 109а или 109Ь, с катионоподобным электрофилом, образуемым из соответсвующих карбонильных соединений (или их производных) под дей­ствием кислот Льюиса (17Ь,с]. Если же в качестве нуклеофилов в такой реак­ции использовать силиловые эфиры енолов, например 110, то результатом сочетания в этом случае будет образование аддуктов альдольного типа (реак­ция Мукаямы [17d]).

Как аллилсиланы, так и силиловые эфиры енолов являются отличными нуклеофилами для реакций со стабилизированными карбокатионами и иных типов, помимо тех.что показаны на схеме 2.41. На схеме 2.42 приведены при­меры алкилирования этих субстратов третичными карбокатионами, такими, как 111 или 112, генерируемыми соответственно из 1-хлорадамантана или 1-метил-1-хлорциклогексана [17с,е1. Кстати можно сказать, отвлекшись на ми­нуту от карбокатионной темы, что некоторые силильные производные, на­пример, силилкетекацетали, способны реагировать в высокополярных рас­творителях со столь сильными электрофилами, как некоторые акцепторы Михаэля, даже в отсутствие кислот Льюиса [17b,f,g|. Примером этою может служить реакция циклопентенона (113) с силилкетенацеталем (114) [17f].

Схема 2.41

Схема 2.42

Показанная на схемах 2.41 и 2.42 возможность реализации превращений того же типа, что был описан ранее, но с помощью реагентов иных классов и в совершенно других условиях, позволяет резко расширить границы приме­нения многих синтетически важных реакций. Так, например, хорошо изве­стное алкилирование ионных енолятов великолепно работает, если в качест­ве алкилирующих реагентов используются первичные алкилгалогенвды (или производные первичных спиртов). Однако эта реакция абсолютно неприме­нима для тех случаев, когда в качестве электрофилов берутся третичные гало-гениды, поскольку последние немедленно подвергаются дегидрогалогениро ванию под действием ионных енолятов как оснований. Эти осложнения пол­ностью устраняются, если использовать показанный на схеме 2.42 вариант алкилирования ковалентных енолятов ионными электрофилами. В реакциях этого типа получение карбонильных производных, содержащих трет-ал- кильный заместитель у а-углеродного атома, не составляет какой-либо про­блемы [17е]. Совершенно новые синтетические возможности открылись при проведении конденсаций альдольного типа по схеме взаимодействия кова­лентных енолятов с карбонильными производными, активированными кис­лотами Льюиса (см. пример на схеме 2.41). Основное преимущество этого варианта связано с тем, что он дает возможность в широких пределах конт­ролировать стереохимию сочетания путем варьирования природы ковалент-ного енолята и/или кислоты Льюиса [17g] — возможность, практически недостижимую для классических условий проведения альдольной конденса­ции. Собственно, именно на основе этого подхода удалось решить неимо­верно сложную задачу контроля стерическогохода реакций альдольной кон­денсации на всех стадиях синтеза аддукта 74 (см. схему 2.27).

Схема 2.43

В последние десятилетия сложилось новое направление в химии карбока-тионов, основанное на способности комплексов переходных металлов ста­билизировать положительный заряд на соседнем атоме углерода. Пожалуй, наиболее яркой иллюстрацией эффективности такой стабилизации могут служить результаты исследований, посвященных химии дикобалътгексакарбонильных (ДКГК) комплексов ацетиленовых производных. Начало этим исследованиям было положено в работах Николаса, который обнаружил, что ДКГК-комплексы пропаргиловых спиртов общей формулы 115 (Y=OH, схе­ма 2.43) могут быть легко превращены при действии сильных кислот в ДКГК-комплексы соответствующих пропаргильных катионов типа 116, не­которые из которых стабильны не только в растворах, но и могут быть выде­лены в свободном состоянии.

Этот факт был интересен сам по себе, поскольку до этого образования пропаргильных катионов как стабильных частиц не удавалось наблюдать даже при попытках их генерации при низкой температуре в растворах су­персильных кислот (условия «долгой жизни» для карбокатионов самого различного строения). С точки зрения синтеза особенно важным явилось то, что карбокатионы 116 оказались весьма активными электрофилами, легко вступающими в реакции с различного рода С-нуклеофилами, таки­ми, как аллилсиланы или силиловые эфиры енолов [18а}. Окислительная декомплексация получаемых при этом аддуктов (см. реакции на схеме 2.43) приводила к конечным продуктам превращения, образование которых в точности соответствовало формальной схеме сочетания пропаргильного катиона с ковалентным нуклеофилом. Поскольку пропаргиловые спирты, первичные, вторичные или третичные, почти любого строения относятся к разряду легко получаемых производных, а их превращения типа показан­ных на схеме 2.43 протекают, как правило, гладко и с хорошими выходами, неудивительно, что использование ДКГК.-комплексов алкинов в реакциях электрофильного пропаргилирования различных субстратов (реакция Ни­коласа) является сейчас одним из стандартных методов в синтетической практике. В связи с этим уместно подчеркнуть, что прежние методы, осно­ванные на использовании пропаргилгалогенидов в качестве электрофилов, имели очень ограниченную область применения, поскольку в таких реак­циях могли использоваться лишь первичные пропаргилгалогениды, и к то­му же в ряде случаев наблюдалось образование побочных продуктов из-за, возможности ацетилен–алленовой перегруппировки. При проведении пропаргилирования по схеме реакции Николаса этих ограничений просто не существует.

Возможность обеспечить эффективную стабилизацию карбокатионных интермедиатов в комплексах типа 116 позволила реализовать новый вари­ант проведения электрофильного присоединения по двойной связи сопря­женных енинов 117 в виде последовательности кинетически независимых стадий присоединения электрофила и нуклеофила, как показано на схе­ме 2.44. Исходным субстратом в этой реакции является ДКГК-комплекс 118, а ключевым звеном — образование стабильного катионоидного ин-термедиата 119 в результате присоединения катионоидного электрофила по двойной связи. Этот интермедиат также оказался способным вступать в реакции с рядом типичных ковалентных нуклеофилов, и таким образом в результате последовательности операций, проводимых в одном реакцион­ном сосуде, удалось получить (после окислительной декомплексации аддуктов 120) набор структурно различных продуктов типа 121. Примеча­тельно, что как природу исходного сопряженного енина, так и природу электрофильного и нуклеофильного компонентов показанного сочетания можно варьировать совершенно независимо и в довольно широких пре­делах.

Показанная здесь последовательность реакций отражает сборку конеч­ной структуры из трех сравнительно некрупных фрагментов. Ранее мы уже рассматривали подобного рода сборку, основанную на реакции нуклеофиль-ного присоединения (см. схему 2.31), и нетрудно заметить «зеркальную» ана­логию в этих двух подходах. В самом деле, в обоих случаях речь идет о гете-ролитическом присоединении по кратной связи. Эти реакции, будь то элект-рофильные или нуклеофильные, состоят в присоединении к субстрату двух аддендов противоположного знака, что можно описать следующей общей схемой:

субстрат + Е⁺ + Nu" → Е-субстрат—Nu

Схема 2.44

Последовательность присоединения (сначала электрофил, затем нук-леофил или наоборот) определяет принадлежность реакции к классу электрофильного или нуклеофильного присоединения и, соответственно, протекание реакции через образование катионоидного или анионоидного интермедиатов. В традиционных методах проведения подобных реакций природа второго (по очередности присоединения) адденда изначально же­стко задана структурой реагента и/или составом реакционной среды. Так, скажем, нуклеофильное присоединение (классическая реакция Михаэля) предполагает нейтрализацию карбанионного интемедиата протоном из среды, а электрофильное присоединение завершается взаимодействием катионоидного интермедиата либо с противоионом, имеющимся в составе исходного электрофила, либо с каким-либо нуклеофилом, присутствую­щим в среде. В современных вариантах проведения этих реакций по схеме последовательного присоединения обеспечивается возможность образо­вания карбанионных или карбокатионных интермедиатов как кинетиче­ски независимых частиц, что и позволяет независимо варьировать приро­ду обоих аддендов, и таким образом производить сборку целевой молеку­лы из трех «кубиков», выбираемых по желанию синтетика из обширного набора возможностей.

Очевидно, что наличие двух «зеркальных» вариантов подобного после­довательного присоединения (ионный нуклеофил + субстрат, затем элект­рофил или ионный электрофил + субстрат, затем нуклеофил) резко рас­ширяет традиционные рамки синтетического применения гетеролитиче-ского присоединения и поднимает эти реакции до уровня стратегически значимых.