Общие требования к ЛФ аптечного производства

ЛФ должна обеспечить:

· Необходимое фармакологическое действие и биологическую доступность ЛВ

· Равномерность распределения ЛВ в массе или объеме ЛФ и точность дозирования

· Стабильность в течение установленного срока хранения

· Соответствие нормам микробной контаминации, а при необходимости стерильность и апирогенность

· Компактность

· Удобство применения

Те же самые требования применяются и к требованиям промышленного производства

 

Частная технология изготовления и контроль качества ЛФ

Включает в себя основные правила изготовления ЛП (ЛФ). В этом разделе рассматривается изготовление порошков, растворов, и других ЛФ, в частности глазных капель, стерильных капель, предназначенных для инъекций и инфузий, эмульсий, суспензий, вытяжек из ЛРС, мазей, суппозиториев, т.е. весь аптечный ассортимент. При этом изучаются особенности той или иной ЛФ, ее физические и химические свойства, взаимодействие с организмом больного и в соответствии с этим выбирается тот или иной вариант технологии изготовления. Одну и ту же ЛФ можно изготовить разными способами.

Фармацевт, получив рецепт, под руководством провизора технолога, а чаще самостоятельно выбирает наиболее приемлемый и удобный вариант изготовления ЛФ. Поэтому фармацевт обязан владеть всеми технологическими приемами, применяемыми при изготовлении ЛФ, хорошо знать физические и химические свойства ЛВ, фармакологическое действие ЛВ в сочетании с друг с другом в одной ЛФ.

При изготовлении ЛФ фармацевт выполняет профессиональные действия в строго установленной последовательности:

· Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта

· Подготовительные мероприятия

· Выбор оптимального варианта технологий с учетом особенностей ЛФ и свойств, входящих в пропись ингредиентов

· Необходимые расчеты по прописи рецепта

· Собственно технологический процесс

· Контроль качества ЛФ на стадиях изготовления, готовой ЛФ и при отпуске лекарства больному

 

Фармацевтические виды ЛФ

Проводится для любой ЛФ по определенному алгоритму

1. Проверка правильности выбора врачом бланка рецепта

2. Проверка соответствия выписанных в рецепте масс веществ, находящихся на ПКУ нормам единовременного отпуска согласно НД

3. Проверка соответствия в выписанной прописи рецепта массы НС НЕО по одному рецепту

В данном случае фармацевт руководствуется соответствующим приказом МЗ РФ

4. Проверка доз ЛВ, требующих особой осторожности по применению и ядовитых по таблицам ВСД и ВРД

5. Проверка совместимости ингредиентов

Имеет особое значение и обязательно должна проверяться, иначе ЛФ будет невозможно изготовить, либо она потеряет лечебное свойство, либо она может приобрести ядовитые

Несовместимости могут быть физическими, химическими или фармакологическими. В результате физический несовместимости, например гидрофильные и гидрофобные ЛВ, ЛФ невозможно приготовить, так как ингредиенты не смешиваются, расслаиваются

При химической несовместимости между ингредиентами протекают химические реакции, в результате которых образуется вода, выпадают осадки в микстурах, в том числе могут образовываться ядовитые осадки или газы

При фармакологической несовместимости ЛВ в результате влияния друг на друга искажают, а иногда и совсем гасят фармакологически (терапевтический эффект) при чем это происходит без каких-либо внешних изменений ЛФ. Проявляется во времени уже после отпуска лекарства из аптеки, поэтому фармацевт должен быть профессионалом, он должен иметь достаточные знания в области химии, фармакологии, технологии ЛФ

Фармацевт должен подобрать все необходимое для работы

 

Выбор оптимального варианта технологии изготовления необходим для того, чтобы быстро и качественно изготовить ЛФ, выбрав из многих способов наиболее удобный вариант. Причем в ряде случаев именно использовать лекарство с физически несовместимыми ингредиентами, или использовать с физической несовместимостью (явление эвтектика – когда при смешивании двух сухих ингредиентов получается жидкость).

Эвтектика - резкое снижение температур плавления, смеси порошков по сравнению температуры плавления исходных компонентов. При этом образуется жидкость, которую можно использовать в качестве вспомогательной жидкости для измельчения трудноизмельчаемых порошков или как самостоятельную ЛФ.

 

Контроль качества ЛФ, изготовленных в аптеках

Включает в себя контроль качества на всех стадиях изготовления и контроль при отпуске лекарства из аптеки. Регламентируется приказами МЗ РФ №214 от 16.07.1997 и приказ №305 от 16.10.1997 года. Согласно приказу №214-97 к обязательным видам контроля относятся: письменный, органолептический и контроль при отпуске. Остальные виды контроля (опросный, физический, химический) проводятся выборочно. На стадиях изготовления в зависимости от вида ЛФ применяются все виды контроля, кроме контроля при отпуске.

 

Письменный контроль – на каждую ЛФ, изготовленную в аптеке заполняется ППК. На лицевой стороне ППК указывается дата изготовления, номер рецепта, номер больницы, отделение, наименование взятых ингредиентов на латинском языке и их количество в соответствии с последовательностью технологических операций, число доз, подписи изготовившего, расфасовавшего и проверившего ЛФ. Все расчеты проводятся на обратной стороне ППК до изготовлении ЛФ. При этом при необходимости указываются формулы расчетов и использованные коэффициенты, КВП для ЛРС, КУО при растворении ЛВ, Коэффициенты замещения при изготовлении суппозиториев.

Если ЛФ изготавливается и контролируется одним и тем же лицом, ведение ППК также является обязательным. Но в этом случае лицевую сторону ППК можно заполнить в процессе изготовления ЛФ. ППК хранится в аптеке в течение 60 дней.

Органолептический контроль заключается в проверке ЛФ по показателям: внешний вид (описание), запах, однородность для порошков, мазей, суппозиториев, отсутствие механических включений в жидких ЛФ. На вкус проверяются выборочно ЛФ для детей. Результату контроля регистрируются в журнале по прилагаемой форме.

Контроль при отпуске. Данному виду контроля подвергаются все ЛФ, изготовляемые в аптеке, и отпускаемые больному или в ЛПУ. При этом проверяется на соответствие упаковки физико-химическим свойствам ЛФ, доз ядовитых, с/д, НС возрасту больного, номера на рецепте, квитанции, сигнатуре, ФИО полностью, соответствие оформления.

 

Порошки

Порошки – древнейшая ЛФ, изготавливаемая за 3000 лет до нашей эры.

ГФ дает следующее определение порошков, как ЛФ

Порошки (Pulveres) – твердая ЛФ для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести. Как ЛФ является дисперсной системой и обладает присущим им свойствам.

Диперсность (от лат. disperses) – раздробленный, рассеянный, измельченность

По диспериологической классификации порошки можно характеризовать как всесторонные дисперсные системы с газообразной дисперсной средой (воздух)

Все ЛФ, в том числе и порошки имеют положительные и отрицательные характеристики по следующей системе:

1. Соответствие ЛФ ее лечебному назначению (биофармацевтическая характеристика)

2. Трудоемкость изготовления и экономичность применения ЛФ

3. Стабильность в процессе хранения

4. Удобство транспортировки

5. Удобство приема и эстетичность ЛФ

6. Наличие отечественных ресурсов для ее изготовления

Преимущества порошков перед другими ЛФ:

· Высокая фармакологическая активность, связанная с тонким измельчением ЛВ

· Относительная простота изготовления, фасовки, упаковки по сравнению с другими формами, например, таблетками

· Портативность

· Высокая устойчивость при хранении

· Возможность отпуска несовместимых лекарственных сочетаний, например по сравнению с жидкими ЛФ

· Универсальность состава, поскольку в порошки могут входить все ЛС, включая небольшое количество жидких и вязких веществ

· Высокая точность дозирования

· Удобство приема и возможность исправления и улучшения корригирования органолептических свойств порошков (вкуса, цвета, запаха)

Но однако, порошки имеют ряд недостатков:

· Некоторые вещества в форме порошков могут изменять свои свойства под влиянием окружающей среды на порошок. Например, из-за резкого увеличения поверхности порошка при измельчении происходит потеря кристаллизационной воды. Отсревание, потеря сыпучести. Из воздуха поглощается СО2 и магния оксид превращается в магния карбонат. Может окислиться кислородом воздуха аскорбиновая кислота.

· Иногда ЛВ в форме порошков оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ, начиная с полости рта до пищевода (производные галогенов)

· При приеме порошков возникают риски аллергических реакций со слизистыми ЖКТ (внутреннее) или наружными покровами (наружно)

· Некоторые порошки с веществами, имеющими сильный запах, красящие вещества, горький вкус и другие можно отпускать только в желатиновых капсулах

Классификация порошков:

· По нормированию состава:

* Оффицинальные порошки, т.е. утвержденные соответствующими органами и включенные в НД

* Мануальные прописи порошков – многократно проверенные широко применяемые на практике. Включены в специальные сборы – мануалы и часто идут под авторскими названиями, связанными с именами врачей впервые их предложивших. Например, порошки Боткина

* Порошки, изготавливаемые по магистральным прописям (т.е. по прописям врачей) – врачебные прописи/рецепты

· По составу порошков:

* Простые (pulveres simplicis) – из одного ингридиента

* Сложные (pulveres composicis) – из двух и более ингредиентов

· По способу применения:

* Для внутреннего (per os)

от 0,1-1 г на прием.

Высокая степень измельчения, обеспечивающая быстрое растворение или тесный контакт со слизистыми оболочками ЖКТ и высокую степень всасывания

* Для наружного применения

v Присыпки (лечебные пудры) – порошки очень тонкого измельчения. Их применяют для лечения ран, поражений слизистой и кожи, ожогов. Готовят в асептических условиях. Они могут обладать противовоспалительным, подсушивающим, противогрибковым и охлаждающим действием.

v Нюхательные порошки, частицы которых не должны попадать в бронхи и альвеолы.

v Порошки для вдувания в полости тела

v Порошки зубные – для чистки зубов, отбеливания, обезболивания. Очень тонкого измельчения

* Для инъекций (pro injectionibus)

Готовят в условиях промышленного производства. Их растворяет медицинский персонал непосредственно перед введением. Вводят парентерально

* Порошки для изготовления в домашних условиях или в условиях стационара – полоскание, примочки, микстуры

· По характеру дозирования:

* Дозированные

Чаще предназначены для внутреннего применения.

* Недозированные

Отпускают общей массой в одной упаковке. Дозирование осуществляет сам больной. Как правило, простые. Чаще для наружного применения

· По характеру воздействия на организм:

* Общего

* Местного

· В зависимости от измельченности частиц порошка:

* Крупные

* Средне-крупные

* Средне-мелкие

* Мелкие

* Мельчайшие

* Наимельчальшие

Массу ингредиентов в рецепте выписывают двумя способами:

1. Распределительный – когда массу вещества ЛВ и ВВ (вспомогательное вещество) прописывают на одну дозу и указывают сколько нужно взять таких доз

2. Разделительный – выписывают общую массу, а потом разделить на столько-то доз

Изготовление порошков:

1. Фармацевтическая экспертиза прописи

2. Подготовительные мероприятия

3. Выбор оптимального варианта технологии с учетом массы и физико-химических свойств входящих ингредиентов

4. Расчет масс ингредиентов прописи на все дозы и определение развески порошков

5. Собственно технологический процесс

6. Контроль качества продукта на стадиях изготовления, готового продукта и при отпуске пациенту

Технология изготовления порошков:

1. Измельчение (диспергирование)

Цели:

· Достижение более быстрого и полного терапевтического эффекта

· Обеспечение необходимой точности дозирования ЛВ

· Получение их равномерной однородной смеси

Твердые вещества можно измельчить до частиц нужного размера механически:

· Раздавливанием

· Раскалыванием

· Размалыванием

· Резанием

· Стиранием и другими методами, а также их комбинациями

Чаще всего используют и стирание и раздавливание. В любом случае достигается эффект нужной дисперсности частиц. Чем выше дисперсность порошков (размер частиц), тем они меньше растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта.

При высокой монодисперсности при приблизительно одинаковом размере и форме частиц порошковой смеси, смесь долго не расслаивается, поэтому можно более точно дозировать порошки

2. Смешивание

3. Дозирование

4. Упаковка

5. Маркировка

ЛВ бывают кристаллическими и аморфными. Часто кристаллические вещества трудно измельчать, так как у них высокая прочность. Работами академика Ребиндера П.А. был раскрыт механизм понижения прочности кристаллических веществ. Это явление получило название «эффект Ребиндера». Суть этого эффекта заключается в том, что при совместном измельчении трудноизмельчаемых веществ, возникает эффект понижения прочности этих веществ. Это свойство используют при приготовлении сложных порошков. Часто трудноизмельчаемые вещества измельчают в присутствии небольшого количества жидкости. Снижение прочности веществ при совместном растирании или при добавлении жидкости происходит за счет появления расклеивающего эффекта, усиливающего разрушающее действие на вещество человека (фармацевта)

Дерягин Б.В установил оптимальное количество жидкости, которое необходимо добавить для достижения расклинивающего эффекта. Правило гласит: «Максимальный эффект диспергирования в жидкой фазе наблюдается при добавлении от 40 до 60% жидкости от массы измельчаемого вещества» (0,4-0,6 на 1 г порошка). Применяя особые приемы измельчения, можно получить частицы размером 0,1-5 микрон (мкн)

Аморфные вещества измельчаются намного легче и не требуют предварительного измельчения. ЛВ и ВВ измельчаются в течение определенного времени в зависимости от массы веществ их физико-химических свойств и размера ступки. Оптимальная загрузка – не превышающая одной двадцатой рабочего объема ступки При превышении максимальной загрузки трудно достичь однородной смеси. Оптимальное время измельчения в ступке – 2-3 минуты. Во время измельчения порошковую массу 2-3 раза собирают в центре с помощью целлулоидной пластинки-скребка, а затем снова растирают.