Дефицит протеолитических ферментов желудка издавна компенсировался заместительной терапией желудочным соком животных. В случае большего поражения обкладочных клеток, для активации пепсиногена достаточно применять также в качестве заместительной терапии слабые растворы соляной кислоты, иногда применяют комплексные препараты (ацидин-пепсин, абомин, пепсидил). В случае гипосекреции желудка функционального, а не органического (атрофического) генеза, для рефлекторной стимуляции желудочной секреции применяют уже упоминавшиеся средства, раздражающие чувствительные окончания ротовой полости и желудка (например, горечи). Стимуляция секреции протеаз железами желудочно-кишечного тракта, а также поджелудочной железы возможна с помощью стимуляции активности центра блуждающего нерва или имитации его активности прямой (ацеклидин) или косвенной, блокируя холинэстеразу (прозерин, физостигмин) стимуляцией М-холинорецепторов желез.
Для заместительной фармакотерапии при дефиците протеаз кишечника в настоящее время применяют многочисленные комплексные ферментные препараты, биогенные препараты слизистой кишечника, поджелудочной железы (фестал, мезим, панзинорм, панкреатин).
В случае, когда усвоение (переваривание и всасывание) белков нарушено вследствие только усиленной перистальтики, кроме, естественно, борьбы с причиной (например, с помощью противомикробных препаратов - антибиотиков и сульфаниламидных препаратов "кишечной" группы) при инфекционных энтеритах, сорбентов при токсических энтеритах (энтеросорбент, карболонг, полифепан), для ослабления перистальтики применяют препараты, снижающие тонус или действие блуждающего нерва (средства, угнетающие центр вагуса, М-холиноблокаторы).
II. Нарушения белкового состава плазмы крови. Этиология.
Гипопротеинемия возникает, главным образом, за счет снижения количества альбуминов, синтезируемых печенью, а так же при протеинурии (потеря белков с мочой). Может быть приобретенной (при голодании, заболевании печени, почек, нарушении всасывания белков) и наследственной.
Гиперпротеинемия связана в основном с изменением содержания глобулинов за счет повышения гамма-глобулинов, синтезируемых плазматическими клетками (клетками иммунной системы), а также альфа- и бета-глобулинов, синтезирующихся печенью. Может быть относительной, при «сгущении» крови.
Парапротеинемия - появление измененных глобулинов. Например, при миеломной болезни они проходят почечный барьер и в моче определяются как белки Бенс-Джонсона.
Диспротеинемия - это нарушение соотношения альбуминов и глобулинов крови (альбумин-глобулиновый клэффициент).
Ликвидация гипопротеинэмии, в целом, проводится по тем же направлениям, что и коррекция отрицательного азотистого баланса. Учитывая, что основные клетки, которые синтезируют плазменные белки ‑ это гепатоциты и плазмоциты ("обученные" В-лимфоциты), требуется также коррекция их функции в случае нарушения (рассматривается в разделах "Патология печени" и "Иммунопатология"). Дефициты отдельных плазменных белков обычно не поддаются фармакологической коррекции. Заместительная терапия обычно проводится путем введения донорской плазмы или ее компонентов (см. терапию ДВС-синдрома, гемофилии, иммунодефицитов). Правда, как уже говорилось ранее, для усиления синтеза некоторых прокоагулянтов применяют введение кофермента, участвующего в этом процессе ‑ витамина К (викасол). В случае дефицита церулоплазмина при болезни Вильсона – Коновалова в качестве патогенетической терапии применяют введение соединений, связывающих ионы меди (пеницилламин). При необходимости активировать фибринолиз используют активаторы синтеза плазмина, при избытке ферментной активности плазмы крови (панкреатиты, ДВС-синдром), как указано в соответствующих разделах, используют антиферментные препараты.
III. Нарушение синтеза белка.
I. Нарушения синтеза белка приобретенного характера обусловлены преимущественно следующими причинами.
§ Различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Отсутствие в клетках хотя бы одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.
§ Дефицит энергии при гипоксии.
§ Дефицит анаболических гормонов.
§ Избыток катаболических гормонов и факторов (ФНО при лихорадке и опухолях).
§ Опухоли.
§ Дефицит витаминов.
§ Нарушение иннервации вызывает дефицит трофогенов и развитие трофических язв.
§ Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, "ошибки" в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.
II. Изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка, носят в основном наследственный характер.
§ Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.
§ Глютеновая энтеропатия (целиакия) характеризуется нарушением всасывания вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, пусковым фактором которого является потребление в пищу пшеничного глютена или родственных белков ржи и ячменя у генетически предрасположенных людей. Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин - один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с Т-лимфоцитами. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками.
Ранее считалось, что целиакия – болезнь генетической природы, при которой имеется дефицит ферментов, расщепляющих один из компонентов белка клейковины злаков до аминокислот, из-за чего в организме накапливаются продукты его неполного гидролиза.
§ Фенилкетонурия.
§ Альбинизм.
§ Алкаптонурия.
Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот. Фармакологическая коррекция разных типов фенилкетонурии.
Таблица 16.1.
Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот
| Аминокислота | Превращения в норме | Ферментный дефицит | Клинические проявления | Прочее |
| Фенилаланин | Тирозин | фенилаланингидроксилаза | § фенилкетонурия, § фенилпировиноградная олигофрения. | Диагностика: 5% трихлоруксусное железо → оливково-зеленое окрашивание мочи |
| Тирозин | Меланин Тироксин | Тирозиназа, фермент йодирования | § альбинизм, § нарушение синтеза тиреоидных гормонов. | |
| Триптофан | Серотонин | § пеллагра, § нарушение ЦНС и др. |
Алкаптонурия – аутосомно-рецессивная болезнь, на примере которой сэр Арчибальд Гаррод (1909) создал концепцию метаболического блока. Причина заболевания - дефект оксидазы промежуточного продукта распада фенилаланина и тирозина - гомогентизиновой кислоты.
В норме фермент n-оксифенилпируватдезоксигеназа в присутствии витамина С, превращает полученный из тирозина n-оксифенилнируват в гомогентизиновую кислоту. Затем, гомогентизиновая кислота должна в почках окислиться в присутствии Fe+2 и глутатиона до 4-малеилацетоуксусной кислоты. Если этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы, составляющие так называемый «охронозный пигмент», выводимый почками. Это обусловливает потемнение мочи больных на воздухе.
Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мочой, откладывается в основном веществе хрящей и других соединительно-тканных образований и делает их хрупкими, что со временем (после 30-ти лет) вызывает кальцификацию и дегенерати вный артрит позвоночника, а также крупных суставов конечностей. Первыми проявлениями болезни могут быть пигментация склер и хрящей ушных раковин.
Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить, защищая активность лизилгидроксилазы большими дозами аскорбиновой кислоты.
Фенилаланин - незаменимая аминокислота. Помимо включения в процесс биосинтеза белков, фенилаланин в печени метаболизируется двумя путями. В норме большая часть фенилаланина превращается в тирозин. Реакция катализируется фенилаланингидроксилазой при участии дигидробиоптерина.
Известны две гетерогенные группы наследственных нарушений обмена фенилаланина, сопровождающихся фенилаланинемией:
1) обусловленные дефектом фенилаланингидроксилазы,
2) являющиеся следствием дефектов ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме тетрагидробиоптерина.
Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (классическая ФКУ).
Наиболее частая форма классической ФКУ проявляется характерным симптомокомплексом: умственная отсталость, судорожный синдром, склонность к экземе, нарушение пигментного обмена. От больных исходит специфический «мышиный» запах, обусловленный высоким содержанием фенольных кислот в биологических жидкостях. Эти симптомы появляются в первый год жизни, и больные при отсутствии лечения, как правило, не доживают до 30 лет.
В патогенезе симптомов ФКУ основную роль играют нарушения обмена циклических аминокислот:
• увеличение концентрации фенилаланина ограничивает транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и тормозит синтез нейромедиаторов;
• накопление фенилаланина в клетках мозга нарушает реакции синтеза цереброзидсульфатов, участвующих в защите мозга от демиелинизации;
• фенилаланин и его производные фенольные кислоты оказывают нейротоксическое действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы - ключевых ферментов синтеза нейромедиаторов: дофамина, норадреналина, серотонина.
Для предотвращения токсического действия фенилаланина и фенилпирувата белковая пища просто заменяется набором аминокислот без фенилаланина.
Коферментзависимая гиперфенилаланинемия (вариантная ФКУ) является следствием мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина.
Тетрагидробиоптерин необходим в реакциях гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана. Поэтому при дефиците этого кофермента нарушается в равной степени метаболизм всех 3 аминокислот. Заболевание характеризуется тяжелой неврологической симптоматикой и ранней смертностью («злокачественная ФКУ»).
Данное заболевание поддается фармакотерапии тетрагидробиоптерином.
Альбинизм - врождённый дефицит или отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке и сетчатке глаза или только в радужке глаза за счёт нарушения обмена тирозина при синтезе меланинов (отсутствие или дефицит тирозиназы). Принято различать генерализованные (кожно-глазные), изолированные (глазные) и смешанные типы альбинизма.
IV. Нарушение обмена аминокислот. Патология конечных этапов белкового обмена, роль печени и почек в метаболизме аммиака. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований.
