Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей

1. Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

· нерегулируемое размножение клеток (например, ослабление свойств опухолевых клеток тормозить митотический цикл и передвижение при контакте друг с другом, т.е. отсутствие контактного торможения);

· утрата верхнего «лимита» числа делений клетки (так называемого лимита Хайфлика): нормальные клетки делятся до определенного максимального предела (у млекопитающих в условиях клеточной культуры до 30-50 делений), после чего они погибают, а опухолевые клетки приобретают способность к бесконечному делению (иммортализация - «бессмертие»данного вида клеток).

2. Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частичное или полное подавление процесса созревания клеток.

Опухоль приобретает сходство с эмбриональными клетками, (мало митохондрий, рецепторов, особые белки-фетопротеины), при этом созревание остановлено, нет специализации, обучения клеток.

Этот атипизм резко выражен у злокачественных опухолей и слабо - у доброкачественных. Причинами его являются утрата опухолью факторов, стимулирующих дифференцировку ее клеток, или пониженная чувствительность клеток к ним.

Процессы роста, дифференцировки и деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином.

Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкины).

Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание цАМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак.

3. Биохимический атипизмновообразований включает:

· интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

Эти белки обусловливают появление у клеток обязательных опухолевых особенностей (бесконтрольное деление, утрата лимита деления, иммортализация и др.). Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках.

· уменьшение синтеза и содержания гистонов (белков-супрессоров синтеза ДНК).

Дефицит гистонов способствует активации синтеза ДНК- и РНК-матриц, что в свою очередь приводит соответственно к удвоению генов, хромосом, белковой массы и к делению клеток.

· образование несвойственных здоровым клеткам белков (например, α-фетопротеина) и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, или метастазы опухоли на 3,5 месяца раньше появления клиники).

α-фетопротеин (АФП) синтезируется в норме в антенатальном периоде гепатоцитами плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелыми» гепатоцитами.

· изменение способа ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ, образуемой в ходе гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, доли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

В нормальных клетках и тканях в анаэробных условиях усиливается гликолиз. В присутствии кислорода он ингибируется (положительный эффект Пастера). Напротив, в опухолевых клетках интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (отрицательный эффект Пастера).

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

· феномен субстратных «ловушек» заключается в усиленном захвате и использовании субстратов для энергообразования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокислот - отсюда «ловушка азота»), мембран клеток (холестерина), для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта - токоферола).

Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метаста-зирования.

· снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказывающего, как правило, тормозное влияние на их деление иувеличение цГМФ, стимулирующего пролиферацию клеток.

4. Физико-химический атипизмпроявляется увеличением содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

· увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клеток и его продуктов наружу.

· снижение содержания Са²⁺ уменьшает межклеточную адгезию, а это в свою очередь облегчает «отшнуровывание» клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани при инвазивном росте.

· увеличение содержания К⁺ препятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты.

· повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток, что способствует увеличению их взаимоотталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Увеличение отрицательного заряда поверхности клеток происходит вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты.

· повышается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

· опухолевые клетки излучают в большом количестве митогенетические лучи Гурвича (ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм, способные стимулировать деление соседних клеток).

5. Функциональный атипизм проявляется нарушением функций клеток:

· снижение секреции желудочного сока при раке желудка, образования желчи при раке печени и т.д.

· неадекватное, нецелесообразное усиление функций, например повышение синтеза инсулина инсулиномой - опухолью из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает гипогликемическое состояние, а в ряде случаев - гипогликемическую кому.

· «извращение» функций, например синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы кальцитонина; синтез клетками при раке легких некоторых гормонов передней доли гипофиза - АДГ, АКТГ и др.

6. Антигенный атипизм состоит в разнонаправленных изменениях антигенного состава опухолевых клеток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

· антигенное упрощение - утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в исходных нормальных клетках (например, утрата раковыми гепатоцитами органоспецифического печеночного антигена, h-антигена).

· появление новых антигенов, отсутствовавших в нормальных (например, эмбрионального антигена α-фетопротеина в раковых гепатоцитах).

Утрата клетками новообразований органоспецифического антигена и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, так как они воспринимаются иммунной системой как свои) способствуют антигенной «маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

7. Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

· Тканевый атипизм заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур.

· Клеточный атипизм проявляется полиморфизмом - разной формой и размерами клеток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм); увеличением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хромосом (хромосомные аберрации); увеличением количества свободнолежащих в цитоплазме рибосом, участвующих в синтезе белков, увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах, увеличением числа митоза, появлением различных по величине и форме митохондрий.

8. Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с организмом.

1) Опухоль – «ловушка» питательных веществ, таких как глюкоза, азот, витамины ® развитие гипогликемии, анемии.

2) Изменение иммунного надзора (см. ниже).

3) Опухоль - источник биологически активных веществ: ростовые и ангиогенные факторы, эктопические гормоны (АКТГ при раке легкого), гиперпродукция или угнетение синтеза гормонов при опухолях эндокринных желез.

4) Паранеопластический синдром – проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны: состояние иммунодепрессии, гиперкоагуляция, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и др.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является раковая кахексия, которая возникает в периоде, близком к терминальному. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), а также истощения жировых депо.

В развитие раковой кахексии вносят вклад ряд явлений, развивающихся в организме опухоленосителя:

· нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ;

· усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энергообразования;

· ингибирование липопротеинлипазы, катализирующей накопление липидов в организме;

· снижение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку адипоцитов;

· образование фактора некроза опухолей, он же - кахектин - цитотоксический полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практически все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, метаболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибели организма, состояния анорексии и истощения организма.

· снижение синтеза каталазы ® накопление избытка продуктов свободно-радикального и перекисного окисления;

· сопутствующие опухоли осложнения: боль, кровотечение, нарушение функций гастроинтестинальной системы; феномен улавливания опухолью субстратов из крови.

Кахексия может наблюдаться не только при злокачественных, но и при некоторых доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в желудочно-кишечном тракте (вследствие развития непроходимости или резкого нарушения секреторной, моторной и всасывательной функций); в головном мозге, в области трофических центров (вследствие нарушения нервно-гормональной регуляции обмена веществ и энергии).