Гиперпродукция глюкокортикоидов (гиперкортизолизм)

Может быть вторичной (вызванной гиперсекрецией кортикотропина), но значительно чаще в клинической практике встречается первичная форма гиперкортизолизма, связанная с опухолью, исходящей из клеток пучковой зоны коры надпочечников - глюкостеромой. При опухоли надпочечников повышение концентрации глюкокортикоидов в крови по механизму обратной связи тормозит синтез и секрецию кортикотропина и его концентрация в крови резко снижается. Это является важным диагностическим признаком, позволяющим дифференцировать 1-ую и вторичную форму заболевания. При гиперпродукции кортизола наиболее рано возникают изменения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Гиперпродукция кортизола стимулирует:

1) синтез катехоламинов, образование функционально-активных адренорецепторов и повышает сродство к ним катехоламинов;

2) повышает возбудимость сосудодвигательного центра, т.к. кортизол, усиливая процесс дезаминирования аминокислот, способствует накоплению аммиака, мощного стимулятора ЦНС;

3) увеличивает реабсорбцию хлористого натрия в почках.

В результате у больного возникает стойкая артериальная гипертензия с высоким систолическим и диастолическим давлением, приводящая к гипертрофии левого желудочка. Дефицит калия в сочетании с повышенным содержанием кортизола может вызвать развитие электролитностероидной кардиопатии с некрозом.

Кортизол стимулирует выделение гастрина и секрецию свободной соляной кислоты. Это приводит к развитию хронического гиперацидного гастрита, а т.к. кортизол вызывает разжижение слизи и, блокируя фосфолипазу А₂, тормозит образование простагландинов (оказывающих выраженный мембраностабилизирующий эффект), то может возникнуть пептическая язва желудка (стероидная язва).

Глюкокортикоиды, усиливая метаболизм белков, вызывают атрофию лимфоидной ткани. Кроме того, они тормозят проникновение аминокислот в микросомы клетки, что тормозит синтез белка. В результате уменьшается содержание антител в крови и больной становится беззащитным перед инфекцией (часто наблюдается бронхит, пневмония, туберкулез).

Повышенное выделение кортизола уменьшает развитие воспалительной реакции, уменьшает синтез эндопирогена, угнетает активность лизоцима, тормозит пролиферацию. Следует подчеркнуть, что подавление воспаления ослабляет такие симптомы, как боль и нарушение функции. В ряде случаев это может быть крайне опасным, поскольку симптомы воспаления, боль, лихорадка, недомогание служат важными симптомами надвигающейся угрозы, например, бактериальной инфекции, перфорации язвы в брюшную полость и т.д. Известно, что у лиц, получивших большие дозы кортизола, тяжелые инфекционные заболевания развиваются без всяких начальных признаков. И все это создает угрозу для организма, т.к. кортизол способен маскировать признаки, например, перфорацию язвы в брюшную полость, диссеминацию туберкулезной инфекции и т.д. Поэтому очень часто такие больные погибают от присоединившейся инфекции.

Длительный избыток глюкокортикоидов, активируя катаболические процессы, приводит к атрофии поперечнополосатой мускулатуры и развитию мышечной слабости. Распад белков вызывает нарушение образования эпифизарного хряща и замедление процесса роста. Развитие остеопороза, вследствие катаболизма белковой основы костей с последующим вымыванием кальция и фосфора приводит к деформации скелета. Повышенное выделение кальция с мочой способствует образованию камней в почках, возникновению пиелонефрита.

Нарушение синтеза белка приводит к истончению дермы, появляются растяжения кожи (стрии темно-багрового цвета).

Глюкокортикоиды тормозят активность гексокиназы, уменьшают проницаемость клеток поперечно-полосатой мускулатуры для глюкозы (усиливают мышечную слабость) что приводит к гипергликемии. Гипергликемии способствует и то, что глюкоза образуется из аминокислот и жиров, т.к. глюкокортикоиды активируют глюконеогенез. Гипергликемия увеличивает секрецию инсулина, а т.к. проницаемость клеточных мембран для глюкозы снижена, активность гексокиназы подавлена, гипергликемия не исчезает и продолжает стимулировать -клетки поджелудочной железы. В результате возникает их истощение и развитие диабета (стероидный диабет). Глюкокортикоиды активируют ферменты пентозного цикла и обладают тормозящим действием на жиромобилизирующий эффект соматропина. Глюкоза метаболизирует в пентозном цикле, где из нее, в конечном итоге, образуется жир, холестерин, причем отложение жира увеличено в области лица, шеи, туловища и относительно уменьшено на конечностях (ожирение по бычьему типу). У 25% таких больных наблюдаются еще и психические расстройства. Полагают, что они могут быть связаны с повышением содержания аммиака в ЦНС, а также с непосредственным влиянием глюкокортикоидов на нейроны.

2. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна).

Гиперпродукция минералокортикоидов наиболее часто связана с развитием опухоли в клубочковой зоне коры надпочечников - альдостеромы. Заболевание это еще называют первичный гиперальдостеронизм или синдром Конна.

Избыточная секреция альдостерона стимулирует реабсорбцию натрия в почках и задержку его в организме. В результате стимуляции осморецепторов, выделяется вазопрессин, что приводит к задержке жидкости в организме и возникновению положительного водного баланса. Однако затем в развитии болезни наступает другая фаза. Задерживая натрий в организме, альдостерон стимулирует экскрецию калия. В первую очередь потеря калия происходит из клеток почечных канальцев, что приводит к изменению метаболизма почечной паренхимы, а в дальнейшем - к дистрофическим изменениям в канальцах почек (вакуольной дистрофии), т.к. калий необходим для синтеза цАМТ и АТФ в клетках. В результате дефицита цАМФ понижается чувствительность клеток к вазопрессину и возникают условия для развития вторичного несахарного диабета. Несмотря на наличие вазопрессина эффекторный аппарат гормона бездействует, возникает полиурия и одновременно возбуждается центр жажды, что приводит к полидипсии. Клетки теряют калий не только в почках, но и в других органах. На место калия в клетку входят ионы натрия и водорода 3К⁺ → 2Na⁺ + H⁺.

Для сведения преподавателей:

Выделение калия осуществляется, главным образом, почками и в меньшей степени через пот, слюну, ЖКТ. Эта потеря (70% из внутриклеточных запасов) снижает уровень К⁺ не только в плазме, но и в эритроцитах, в клетках гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры. Больные не способны удерживать калий в организме, прием его малоэффективен, а диета богатая NaCl резко усугубляет гипокалиемию и клиническую симптоматику. Наоборот, обеднение Na⁺ в диете способствует существенному повышению калия в крови.

В клинике используется проба с нагрузкой NaCl. При первичном альдостеронизме это приводит к выраженному снижению К⁺ в крови.

В результате в клетке возникает ацидоз, а во внеклеточном пространстве - гипокалиемический алкалоз. В условиях алкалоза увеличивается связь ионов кальция с белками крови, в результате снижается содержание ионизированного кальция, что приводит к появлению признаков тетании. Потеря калия из клеток и задержка натрия в них нарушает ионное равновесие, повышает возбудимость мышц и провоцирует возникновение судорог. С другой стороны, обеднение организма калием, а позднее и магнием, приводит к развитию мышечной слабости, параличам, которые могут длиться несколько дней. Почти у половины больных выявляется нарушение толерантности к углеводам, сочетающееся со снижением уровня инсулина в крови, что связывают с гипокалиемией. Задержка натрия повышает чувствительность артериол к катехоламинам. Кроме того, задержка натрия через возбуждение осморецепторов приводит к гиперволемии, которая подавляет продукцию ренина, способствует развитию артериальной гипертензии. Возникает артериальная гипертензия с низким содержанием ренина в крови. Повышение артериального давления и ПСС вызывает гипертрофию левого желудочка, а дефицит калия и магния способствует развитию дистрофических процессов в миокарде, нарушению внутрижелудочковой и предсердно-желудочковой проводимости и провоцирует возникновение аритмии. Длительная артериальная гипертензия приводит к артериолосклерозу почечных сосудов и способствует развитию полиурии и возникновению изостенурии. Все это и создает клиническую картину, характерную для данного заболевания.

3. Врожденная дисфункция надпочечников или адреногенитальный синдром.

Его развитие связано с блокадой синтеза кортизола. Всего в литературе описано 8 вариантов адрено-генитального синдрома, но чаще встречаются 2 из них. Развитие 1-го варианта связано с дефицитом фермента 21-гидроксилазы, а 2-го - с дефицитом фермента 11-бета-гидроксилазы. При дефиците первого фермента в крови отсутствует кортизол, резко снижается содержание альдостерона и накапливаются производные прогестерона. При дефиците второго фермента кроме них накапливается 11-дезокортикостерон, обладающий выраженной минералокортикоидной активностью. В обоих случаях отсутствие конечного продукта реакции - кортизола - в результате блокады стимулирует выделение кортикотропина, который стимулирует надпочечники, и возникает их гиперплазия. Однако она не приводит к появлению кортизола в крови, а содержание продуктов прогестерона резко увеличивается и они начинают превращаться а андрогены. Дефект выявляется уже в период эмбрионального развития. У плода жен. пола эти гормоны тормозят развитие женских половых органов и ведут к развитию псевдогермафродитизма. У мальчиков избыток андрогенов приводит к преждевременному ускорению роста и полового созревания, чрезмерному развитию мускулатуры с большой мышечной силой. Из-за раннего закрытия эпифизарных хрящей дети остаются низкорослыми, а т.к. андрогены по механизму обратной связи тормозят выработку гонадотропных гормонов гипофиза, это приводит у мальчиков к недоразвитию яичек с отсутствием сперматогенеза, а у девочек - к недоразвитию матки, нарушению менструального цикла и к бесплодию. Накопление дезоксикортикостерона при втором варианте блокады приводит, кроме того, к задержке натрия и развитию артериальной гипертензии. Возникает адреногенитальный синдром + гипертензия. Этим они отличаются друг от друга. Заместительное введение кортизола таким больным уменьшает секрецию кортикотропина и значительно улучшает состояние больных.

2. Гипофункция надпочечников.

Может быть как первичной, так и вторичной. Развитие первичной недостаточности связано с повреждением ткани надпочечников. Например, при повреждении туберкулезным процессом, вследствие аутоиммунного процесса, в редких случаях при кровоизлиянии в надпочечники, а также тромбоза их сосудов или метастазах опухолей. Часто при этом повреждается и мозговое вещество надпочечников. Вот эта первичная недостаточность надпочечников называется синдромом Аддисона, бронзовой болезнью. При первой надпочечниковой недостаточности в ответ на снижение концентрации глюкокортикоидов по механизму обратной связи стимулируется выработка кортикотропина. Следствием является усиленное образование меланина, пигментация особенно выражена на открытых частях тела (бронзовая окраска). Характерна пигментация слизистых оболочек в виде серовато-черных пятен. Первичная недостаточность протекает значительно тяжелее, чем вторичная.Это связано с выключением минералокортикоидной функции, которая значительно в большей степени нарушается при первичной, чем вторичной недостаточности надпочечников. Главной причиной гибели животных после тотальной адреналэктомии является нарушение водно-минерального обмена.

Дефицит глюкокортикоидов, а если повреждено и мозговое вещество, то и катехоламинов, приводит к снижению артериального давления. Этому способствует уменьшение выделения минералкортикоидов и снижение реабсорбции натрия в почках. В отсутствии глюкокортикоидов снижается активность фосфорилазы в печени, а это уменьшает распад гликогена. При дефиците кортизола повышается активность гексокиназы и увеличивается проницаемость клеточных мембран для глюкозы, и все это способствует развитию гипогликемии.

Дефицит минералокортикоидов вызывает потерю натрия и как следствие - уменьшается выделение вазопрессина, возникает полиурия. Слизистые становятся сухими, а кожа - морщинистой. Уменьшается мембранный потенциал клеток, в том числе и мышечных, возникает адинамия. На ее фоне могут возникать судороги, спазмы кишечника, иногда симулирующие острые заболевания органов брюшной полости. Это объясняется задержкой калия в организме. Может возникнуть неукротимая рвота, поносы, усиливающие дегидратацию и сгущение крови. В ответ на снижение объема циркулирующей крови (до 30%) происходит выброс вазопрессина и полиурия сменяется олигурией или даже анурией. Нарушение работы ионных насосов в клетках ЦНС приводит к накоплению осмотически активных в-в, в них возникают симптомы отека головного мозга. Повышение концентрации калия нарушает биоэлектрические процессы в миокарде, снижается сила и ритм сердечных сокращений, тонус сосудов. Развиваются явления острой сердечно-сосудистой недостаточности и больной может погибнуть.

Гиперсекреция тиреотропина (ТТГ)

Гиперсекреция тиреотропина (ТТГ) может наблюдаться при сравнительно редко встречающейся т.н. тиреотропной аденоме гипофиза или при эктопической выработке гормона. Гиперсекреция тиреотропина вызывает увеличение размеров и кровенаполнения щитовидной железы, разрастание фолликулярного эпителия, уменьшение просвета фолликулов, увеличение накопления йода, активацию биосинтеза тиреоидных гормонов, стимулирует протеолиз тиреоглобулина и выделение тироксина и трийодтиронина в кровь. В результате у больного возникают симптомы гипертиреоза с высоким содержанием ТТ в крови. Нарушение нормальных гипоталамо-гипофизарных связей путем повреждения гипоталамуса или перерезки ножки гипофиза лишает b-клетки аденогипофиза способности секретировать ТТГ в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов в крови. При дефиците ТТ возникают явления вторичного гипотиреоза, т.к. резко снижается концентрация гормонов ЩЖ в крови, однако полностью они не исчезают. В отсутствии ТТГ тиреоидные клетки сохраняют определенную способность концентрировать иодид, но синтез и секреция Т₃ и Т₄оказываются резко заторможенными. Поэтому вторичные гипотиреозы протекают более доброкачественно, чем первичные и введение ТТГ дает в этом случае выраженный лечебный эффект. При первичном гипотиреозе содержание ТТГ в крови повышено. Глюкокортикоиды и гормон роста оказывают тормозящее влияние на секрецию ТТГ.Экстрогены не влияют на исходный уровень ТТГ в крови, но существенно повышают чувствительность b-клеток аденогипофиза к действию соответствующего гипоталамического рилизинг-гормона (тиреолиберина).