Механизмы развития лейкозов

Выделяют два механизма развития лейкозов:

1. Внутриклеточные механизмы 2. Внеклеточные механизмы

Внутриклеточные механизмы

Эти механизмы отражают процессы трансформации нормальной бластной клетки в злокачественную, лейкозную. Все процессы опухолевой трансформации происходят на уровне клеток II-III классов (стволовые клетки). При этом нарушаются процессы развития клеток. Наиболее чувствительны к действию канцерогенов клетки в период деления на стадии G₂, когда происходит синтез РНК и белка. Пусковую роль в развитии лейкозов играют онковирусы

В 50-х годах XX века Л.А.Зильбером с сотрудниками в опухолях были обнаружены вирусные и клеточные антигены. Л.А.Зильбер сформулировал теорию происхождения опухолей. Он показал, что злокачественная трансформация обусловлена способностью онковирусов интегрировать, внедряться, встраиваться в клеточный геном.

Роль ДНК-содержащих вирусов.

В 60-х годах XX столетия Хюбнером была предложена эпигеномно-вирусогенетическая теория происхождения лейкозов. Согласно этой теории, основную роль играют ДНК-содержащие вирусы. ДНК-вирус, включаясь в клетку, образует интегрированный геном, транскрибирует иРНК, образуется вирусная ДНК клетки, вирусная РНК, что приводит к избыточному синтезу нормальных регуляторных белков. Такая клетка приобретает опухолевый фенотип. Клетка беспередельно делится без созревания и сохраняется большее время, чем нормальная. Трансформированная клетка прорастает в ткани (свойство инвазивности), способна метастазировать (перенос клетки лимфой или кровью в другие ткани). что приводит к возникновению очагов экстрамедуллярного кроветворения. Образовавшаяся опухолевая клетка функционально неполноценна: нарушается фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Метаболические нарушения проявляются в виде усиления процессов гликолиза, нарушения функции ферментов. Опухолевые клетки приобретают свойства анаплазии (преобладание недифференцированных клеток II-III классов), автономного роста, метаплазии. Снижается антигенность лейкозной клетки, характерны хромосомные нарушения.

ДНК-вирус Интегрированный иРНК Вирусная ДНК Вирусная РНК

геном клетки клетки

Избыточный синтез

нормальных белков

Дальнейшие исследования изменили взгляд на пусковые механизмы развития опухолей. Была выдвинута мутационно-вирусогенетическая теория. Темин и Балтимор показали, что более важную роль в развитии лейкозов играют РНК-содержащие вирусы.

РНК-вирус с участием фермента ревертаза способствует образованию одной спирали вирусной ДНК. В дальнейшем с участием фермента ДНК-полимеразы происходит репликация ДНК, которая встраивается в ДНК-клетки хозяина. Образуется интегрированный геном. В дальнейшем происходит транскрибирование иРНК, образование вирусной ДНК и вирусной РНК, что приводит к избыточному синтезу регуляторных белков и изменению функции клетки.

РНК-вирус Ревертаза ДНК-вирус ДНК-полимераза Репликация ДНК

Вирусная Вирусная иРНК Интегрированный Внедрение

РНК ДНК геном в ДНК

Избыточный синтез

регуляторных белков

В 70-х годах XX века было высказано предположение, что изменения генетического аппарата клетки нарушают ее реакцию на регуляторные воздействия. Гены, мутации которых способствуют появлению злокачественных клеток, были названы онкогенами. Их идентифицировали с трансформирующими ретровирусами, РНК-содержащими вирусами, которые в далеком прошлом интегрировались в геном клетки и включили генетический аппарат клетки в свой собственный геном. Эти онкогены находятся в любой клетке в неактивном, депрессированном состоянии. Это - протоонкоген или регуляторный ген-X. Этот ген-X обеспечивает синтез нормальных регуляторных белков. Под влиянием мутагенов (физических, химических, биологических) происходит экспрессия, активация регуляторного гена-X. Это приводит к нарушению структуры ДНК. Изменяется функция ДНК-клетки хозяина, образуется интегрированный геном. Через иРНК образуется вирусная ДНК, вирусная РНК и активируется избыточный синтез регуляторных нормальных белков. Однако при выраженных мутациях, особенно с участием РНК-вирусов, наряду с образованием нормальных белков синтезируются и качественно новые, онкобелки - тумор-протеины. Таким образом, при мутациях регуляторный ген-X теряет контроль над синтезом нормальных белков. Большую роль в процессах опухолевой трансформации играют протеинкиназы, способные фосфорилировать белки. Особую роль среди них играет тирозиновая протеинкиназа, которая способна фосфорилировать тирозин и образовывать фосфотирозин. Эти процессы изменяют функцию клеток, их дифференцировку.

Таким образом, в результате процессов опухолевой трансформации образуются лейкозные, злокачественные клетки. В ряде случаев эти клетки уничтожаются макрофагами и естественными киллерами. Поэтому требуется более 4-5, а иногда 8-10 делений, чтобы образовалась лейкозная, пролиферирующая ткань.

3------ описание:

Адреногенитальный синдром – это наследственная патология, заключающаяся в гиперплазии коры надпочечников и ее дисфункции, с аутосомно-рецессивным типом наследования. Различают врожденную и приобретенную формы адреногенитального синдрома. Больные с врожденной формой рождаются с гипертрофированным клитором. Врожденную форму синдрома еще называют псевдоженским гермафродитизмом. Приобретенный адреногенитальный синдром в зависимости от времени возникновения классифицируют на препубертатный и послепубертатный.

Причины Адреногенитального синдрома:

Адреногенитальный синдром характеризуется вирилизацией надпочечникового генеза и развивается на фоне дефицита ферментов, вследствие чего нарушается синтез предшественников кортизола. Наиболее распространенным является наследственный дефицит С21-гидроксилазы, которая превращает 17-оксипрогестерон в предшественник кортизола. Недостаточность кортизола по механизму обратной связи приводит к усилению продукции АКТГ, который стимулирует не только пучковую, но и сетчатую зону коры надпочечников, производящей андрогены. Именно это и предопределяет вирилизацию. Избыточное количество андрогенов тормозит выделение гонадотропинов, за счет чего нарушаются циклические процессы в яичниках с возникновением аменореи.

Симптомы Адреногенитального синдрома:

Клиническая картина адреногенитального синдрома обусловлена гиперандрогенией, следствием которой является чрезмерный гирсутизм, олигоменорея или аменорея, атрофия молочных желез, гипоплазия матки, гипертрофия мышц по мужскому типу, огрубление голоса, гипертрофия клитора, пигментация наружных половых органов.
Развитие адреногенитального синдрома в препубертатном период приводит к первичному бесплодию.
В случае возникновения синдрома в послепубертатном периоде беременность возможна, однако в связи с недостаточностью функции желтого тела на фоне гиперандрогении она, как правило, завершается самопроизвольным абортом в ранние сроки. Частота невынашивания беременности при этой патологии достигает 30%.
Для диагностики помимо клинических признаков решающее значение имеет определение 17-КС (метаболитов андрогенов) в моче до и после приема дексаметазона. Эта проба позволяет отдифференцировать гиперплазию коры надпочечников от андрогенсекретирующей опухоли надпочечников или яичноников. Кроме этого, определяют содержание тестостерона в крови до и после постановки пробы. Для дифференциальной диагностики с вирилизацией яичникового генеза проводят ультразвуковое исследование, определяют содержание гонадотропинов и половых стероидов в крови, проводят лапароскопию с биопсией яичников.
С целью исключить опухоль надпочечников выполняют компьютерную томографию.

Билет 37

1------- Наркомания — патологическое влечение к наркотическим веществам вследствие стойкой психической и физической зависимости и развития абстиненции.

Токсикомания — патологическое влечение к веществам, в том числе и лекарственным, которые не входят в список наркотиков.

Этиология:

1. Использование наркотических средств не по медицинскому назначению, а с целью получения психического комфорта.

2. Вынужденное и неправильное использование медицинских и др. наркотических средств с медицинской целью.

3. Социальные факторы (переходный период жизни, тяжёлое материальное и семейное положение).

4. Индивидуальные особенности.

Виды наркомании:

1. Препараты конопли (анаша, марихуана, гашиш) — действующее начало каннабинол.

2. Препараты морфина (морфин, кодеин).

3. Кокаинизм.

В механизме наркоманий выделяют следующие 3 стадии:

1. Начальная стадия (невростеническая) — повышенная раздражительность, р-ка сна, быстрая утомляемость и др. В эту стадию формируется синдром психической зависимости — неодолимое влечение к приёму веществ, чтобы избежать явления дискомфорта и нарушений психики.

2. Стадия физической зависимости — характеризуется развитием абстиненции. При прекращении приёма препарата наблюдается двигательная возбудимость, суетливость, многоречивость, расширение зрачков, тахикардия, гипертензия. Физическая зависимость переходит в синдром абстиненции. К описанным явлениям прибавляются озноб, тремор, судороги, головокружение, диспептические расстройства, страхи, бред преследования, галлюцинации.

3. Стадия истощения. Характеризуется грубыми нарушениями центральной и периферической нервной системы, тяжёлыми органическими повреждениями внутренних органов (кардиодистрофия), приводящими к гибели организма.

Алкоголизм — патологическое влечение к спиртным напиткам, приводящее к явлению абстиненции, стойким соматическим расстройствам и психической деградации.

20% алкоголя всасывается в желудке, 80% — в кишечнике. Разрушается в печени алкогольдегидрогеназой и микросомальной системой окисления.

Причины:

1) алкогольная политика государства

2) социальное положение человека

3) экономическое положение человека

4) образование, семейное положение

5) обычаи

Признаки:

1) толерантность к алкоголю

2) психическая зависимость

3) физическая зависимость

Патогенез:

1. Нейрофизиологический

2. Патохимический

3. Иммунологический

4. Генетический

1. Нейрофизиологический: алкоголь разрушает прежде всего нейроны коры и подкорки, что приводит к расстройству психики — психическим дефектам, деградации личности.

2. Патохимические. Основной метаболит алкоголя в организме — ацетальдегид. Он в 200 раз токсичнее алкоголя. Разрушает липидный слой мембран клеток (прежде всего ЦНС). Тормозит окисление глюкозы в цикле Кребса, что приводит к снижению глюкозы в крови. Нарушает синтез белка, способствует накоплению аммиака в крови из-за нарушения функций печени. Стимулирует образование ПОЛ, кетоацидоз и жировую дистрофию печени. Ацетальдегид взаимодействует с дофамином и норадреналином и приводит к образованию галлюциногенов, что формирует психическую и физическую зависимость.

3. Алкоголь угнетает систему иммунного ответа — это уменьшает образование Т-киллеров, иммунных антител, угнетает неспецифический иммуно-Т-фагоцитоз, что ведёт к развитию хронической инфекции.

4. Алкоголь вызывает мутации в соматических и половых клетках, что является причиной злокачественного роста и генетических дефектов.

2----- Механизмы развития лейкозов

Выделяют два механизма развития лейкозов:

1. Внутриклеточные механизмы 2. Внеклеточные механизмы

Внутриклеточные механизмы

Роль ДНК-содержащих вирусов.

ДНК-вирус Интегрированный иРНК Вирусная ДНК Вирусная РНК

геном клетки клетки

Избыточный синтез

нормальных белков

РНК-вирус Ревертаза ДНК-вирус ДНК-полимераза Репликация ДНК

Вирусная Вирусная иРНК Интегрированный Внедрение

РНК ДНК геном в ДНК

Избыточный синтез

регуляторных белков

Внеклеточные механизмы

Внеклеточные механизмы отражают процессы опухолевой прогрессии. В результате этих процессов образуется опухолевая, лейкозная, ткань.

Безудержное деление клеток и образование опухолевой ткани связано с нарушением функции контактного торможения. В норме клетки, соприкасаясь друг с другом, перестают делиться. В лейкозных клетках онкобелки выходят на поверхность клеток и блокируют фактор контактного торможения. Такие клетки теряют свойство контактного торможения и начинается безудержное деление клеток. Образуется лейкозная ткань. В механизмах пролиферации играют роль тканевые факторы - кейлоны. В норме они тормозят деление клеток. Онкобелки блокируют кейлоны и стимулируется безудержное деление клеток. Кроме того, онкобелки способны связывать ингибитор ростового фактора, что также стимулирует процессы митоза.

На скорость процессов пролиферации и дифференцировки лейкозных клеток большое влияние оказывают внутриклеточные посредники - цАМФ и цГМФ. Увеличение цГМФ активирует процессы пролиферации опухолевой ткани. Снижение цАМФ угнетает процессы дифференцировки клеток, и они остаются уровне клеток II-III классов (стволовых клеток). При развитии лейкоза происходит увеличение соотношения цГМФ/цАМФ.

Если при участии этих процессов происходит 40 и более делений клетки, то формируется опухоль. В механизмах опухолевой прогрессии ведущую роль играет реактивность организма. Она определяется функциональным состоянием основных систем регуляции - иммунной, нервной эндокринной. Если эти системы функционируют нормально, то даже при наличии опухолевых клеток в организме лейкоз не развивается. Полом регуляторных систем стимулирует процессы опухолевой прогрессии.

3----- Острая недостаточность коры надпочечников
Острая недостаточность коры надпочечников - это синдром, развивающийся в результате резкого снижения или полного выключения функции коры надпочечников.
Острая недостаточность коры надпочечников может быть осложнением первичной или вторичной хронической недостаточности (неадекватная заместительная терапия, снижение дозы или отмена глюкокортикостероидов, стрессовые ситуации - инфекция, травма, операция).
Первичная острая недостаточность коры надпочечников (синдром Уотерхауса- Фридериксена) является следствием внутриутробного кровоизлияния в надпочечники во время тяжелых или осложненных родов, кровоизлияния в надпочечники при менингококковой или другой тяжелой септической инфекции, при синдроме острой диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (свертывании), а также в результате острого тромбоза сосудов надпочечников.
Синдром Уотерхауса-Фридериксена, как и первичная хроническая недостаточность коры надпочечников, связан с разрушением коры. Поскольку разрушающий процесс в этом случае протекает интенсивнее (обычно это кровоизлияние в надпочечники, реже острая ишемия), синдром недостаточности коры надпочечников развивается внезапно, без предшествующей стадии хронического дефицита кортикостероидов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников
Клинические проявления хронической недостаточности коры надпочечников возникают тогда, когда ткань коры надпочечников разрушена на 90%. Раньше основной причиной хронической недостаточности надпочечников была туберкулезная инфекция, на долю которой приходилось до 80% всех случаев заболевания. Другие патологические процессы (бластомикоз, амилоидоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, гемохроматоз и др.) при двустороннем поражении коры надпочечников являются причиной хронической их недостаточности в 10% случаев.
В настоящее время примерно в 50% случаев первичная хроническая недостаточность коры надпочечников возникает в результате так называемой первичной, или идиопатической, атрофии коры надпочечников, причем в последние годы происходит увеличение частоты такого поражения до 60-65% и соответствующее уменьшение частоты туберкулезного поражения
коры надпочечников. В надпочечниках выявляются интенсивная лимфоидная инфильтрация и увеличение фиброзной ткани при выраженной атрофии клеток их коры.

Вторичная недостаточность коры надпочечников
Развивается в результате первичного поражения гипофиза и недостаточной секреции АКТГ, что приводит к двусторонней атрофии коры надпочечников.
Снижение секреции АКТГ возможно при поражении гипоталамо-гипофизарной области опухолевым или другим процессом (базальный менингит, гистиоцитоз и др.), а также при врожденной или приобретенной сосудистой патологии. Как правило, недостаточность секреции АКТГ сопровождается нарушением секреции и других тропных гормонов гипофиза: гонадотропного, соматотропного и тиреотропного. Очень редко встречается изолированная недостаточность секреции АКТГ.
Недостаточность секреции АКТГ также связана с длительным приемом с лечебной целью различных глюкокортикоидов. Длительная недостаточность секреции АКТГ приводит не только к функциональным, но и к морфологическим изменениям коры надпочечников - развивается атрофия пучковой и сетчатой зон. Клубочковая зона, а следовательно, и секреция минералокортикоидов страдают в меньшей степени. Атрофические изменения коры надпочечников могут достигать такой степени, что даже длительная стимуляция АКТГ не приводит к восстановлению секреции кортикостероидов

Билет 38

1----- Иммунодефицитные состояния

Первичные — генетические дефекты иммунной системы.

Вторичные — воздействие экзо- и эндогенных факторов.

Избирательные — селективное поражение иммунокомпетентных клеток.

Комбинированные — сочетанное поражение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета (Т- и В-лимфоцитов).

Неспецифические — дефект механизмов неспецифического иммунитета, фагоцитов и комплемента.

Этиология вторичных иммунодефицитов:

1. Иммуносупрессивные препараты.

2. Недостаточность питания и пищеварения.

3. Лучевые воздействия, наркотики, токсические вещества (при уремии).

4. Вирусы.

5. Опухоли.

6. Гипоксия.

Иммунодефициты при нарушении функции Т-системы: синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы).

Иммунодефициты при нарушении функции В-системы:

1. Агаммаглобулинемия.

2. Дефицит IgG.

3. Дефицит IgA, IgE, IgD.

4. Синдром Луи-Барра (телеангиоэктазия и атаксис).

Комбинированные иммунодефициты:

1. Синдром Вискотта-Олдрича (тромбоцитопения и экзема).

2. Дефицит аденозиндезаминазы.

3. Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы.

4. Дефицит транскобаламина II.

5. Синдром Неземовра (проявления инфекционно-вирусные, бактериальные и др.).

6. Гипогаммаглобулинемия.

2----- ЗМЕНЕНИЯ ОБЪЁМА КРОВИ И ГЕМАТОКРИТА

Общий объём крови принято рассчитывать от массы тела (примерно 6-8%). Так, у взрослого мужчины объём крови составляет около 5 л. При этом 3,5-4 л обычно циркулирует в сосудистом русле и полостях сердца (циркулирующая фракция крови), а 1-1,5 л депонировано в сосудах органов брюшной полости, лёгких, подкожной клетчатки и других тканей (депонированная фракция). Форменные элементы составляют 36-48% от общего объёма крови. Гематокрит (Ht, или гематокритное число) - отношение объёма форменных элементов крови к объёму всей крови - в норме равен у мужчин 0,41-0,50, у женщин - 0,36-0,44.

Изменения объёма крови

• При различных патологических процессах, болезнях и болезненных состояниях может изменяться как общий объём крови, так и соотношение между её форменными элементами и плазмой. В зависимости от общего объёма крови выделяют три группы типовых форм нарушений: нормоволемии, гиповолемии, гиперволемии.

• В зависимости от уровня гематокрита различают нормоцитемическую (простую), олигоцитемическую и полицитемическую разновидности типовых форм нарушений объёма крови.

НОРМОВОЛЕМИИ

Нормоволемии - состояния, характеризующиеся нормальным общим объёмом крови, сочетающимся со сниженным или увеличенным Ht.

Различают олигоцитемические и полицитемические нормоволемии. Олигоцитемическая нормоволемия - состояние с нормальным общим объёмом крови при уменьшении количества её форменных элементов (главным образом эритроцитов); сопровождается снижением величины гематокрита ниже нормы.

• Основные причины: массированный гемолиз эритроцитов, длительное и выраженное угнетение гемопоэза, главным образом, эритропоэза, состояния после острой значительной кровопотери.

• Проявления: анемия, тромбоцитопения, снижение свёртываемости крови, сочетающееся нередко с геморрагическим синдромом, лейкопения, уменьшение вязкости крови.

Полицитемическая нормоволемия - состояние, характеризующееся нормальным общим объёмом крови при увеличении числа её форменных элементов, что сопровождается увеличением Ht выше нормы.

• Наиболее частые причины: инфузии пациентам фракций форменных элементов крови (эритроцитарной, лейкоцитарной или тромбоцитарной массы), хроническая гипоксия, эритремии.

• Проявления: увеличение вязкости крови, развитие тромботического синдрома, нарушения микрогемоциркуляции, артериальная гипертензия.

ГИПЕРВОЛЕМИИ

Гиперволемии - состояния, характеризующиеся увеличением общего объёма крови и, обычно, изменением Ht.

Различают нормоцитемическую, олигоцитемическую и полицитемическую гиперволемии.

Проявления гиперволемий. Для гиперволемий характерны увеличение сердечного выброса, повышение уровня АД; существенное увеличение вязкости крови, агрегации и агглютинации форменных элементов крови, диссеминированное тромбообразование (при полицитемической гиперволемии); расстройства микроциркуляции.