Биотрансформация - это комплекс физико-химических изменений, способствующих чаще всего инактивации лекарственного в-ва и превращению его в метаболиты, пригодные для удаления их из орг-ма.
Биотрансформация лекарственных в-в и ядов на 90-95 % протекает в печени, остальная часть чужеродного в-ва инактивируется в других органах.
По интенсивности метаболизма они располагаются в следующем порядке: ЖЕЛУДОК --► КИШЕЧНИК --► ПОЧКИ --► ЛЕГКИЕ --► КОЖА —►мозг.
Метаболизм происходит:
1. на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов системой окислительно-восстановительных ферментов;
2. на немикросомальных ферментах.
Метаболизм ЛС происходит в 2 фазы:
Реакция первой фазы биотрансформации включает 3 следующие реакции:
1. Окисление (гистамин, кодеин). Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.
2. Восстановление (нитразепам, левомицетин). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов.
3. Гидролиз (новокаин, ацетилхолин, атропин гидролизуются при участии эстераз, карбоксил эстераз, амидаз, фосфатаз и др).
Реакция второй фазы биотрансформации или реакции конъюгации.
Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда хим соединений или эндогенных соединений. Конъюгация м.б. единственным путем превращения в-в либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией. Конъюгаты являются водорастворимыми в-вами и быстро выводятся из орг-ма.
2. Связываются с глюкуроновой кислотой: хлорамфеникол, пропанолол, морфин. 3.Связываются с сульфатом: метилдофа.
4.Метиллирование: дофамин, никотин, натрия тиосульфат.
5. Ацетилирование (сульфаниламиды).
6. Связываются с глутатионом (парацетамол)
Биологическое значение реакций 1 и 2 фазы биотрансформации - превратить жирорастворимые или малополярные соединения в водорастворимые для их последующего выведения через почки.
Ферментные системы биотрансформации неспецифичны, их роль в изменении биологического эффекта и токсичности:
1. Дезактивация - Стрептоцид под влиянием ацетилирования переходит в неактивный метаболит.
2. Активация - Фталазол гидролизуется в норсульфазол, уротропин в формальдегид.
3. Модификация - кодеин деметилируется в морфин..
Пути выведения лекарственных средств из организма. Понятие о
Элиминации.
Смотри 7 вопрос
16. Вопросы фармакодинамики. Основные «мишени» для воздействия лекарственных средств.
Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия ЛС, а также совокупность эффектов, вызываемых ими, локализация действия, виды действия лекарственных в-в.
К основным «мишеням» для ЛС относятся:
- R;
- ионные каналы;
- ферменты;
- транспортные системы.
Основная задача – выявить, где и каким образом действуют ЛС, вызывая те или иные эффекты.
«Мишени» - это те биологические субстраты, с которыми взаимодействует ЛС.
R – это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует в-во. R, обеспечивающие проявление действия в-в, называют специфическими.
4 типа R:
1-осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов(Н-ХR, ГАМК, глутаматные);
2-сопряженные с эффектором через систему G-белок-вторичные передатчики или G-белок – ионные каналы(М-ХR, АR);
3-осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента (инсулин, факторы роста);
4-контролирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные R-растворимые цитозольные или ядерные белки, с α-ми взаимод гормоны).
К неспецифическим R относятся – белки плазмы крови, мукополисахариды соед ткани и другие, с α-ми в-ва связываются, не вызывая эффекта.
Ионные каналы -
- блокаторы Na-каналов – местные анестетики(новокаин, лидокаин)противоаритмические (хинидин, новокаинамид), противоэпилептические (дифенин, карбамазепин);
- активаторы Na-каналов – вератридин;
- блокаторы Ca-каналов – антиангинальные, противоаритмические, антигипертензивные;
- активаторы Са-каналов – кардиотоники и сосудосуживающие;
- блокаторы К -каналов – противоаритмические (амиодарон), противодиабетические (глибенкламид);
- активаторы К-каналов – антигипертензивные (миноксидил), антиангинальные (никорандил).
Ферменты – воздействие на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков(цАМФ), в качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотендинпреврвщающего фермента(каптоприл) и др.
Транспортные системы – они для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных. К ним относятся транспортные белки, переносящие в-ва через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных в-в, которые могут взаимод. с ЛС. (так антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина, резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах).
Гены – методы генной инженерии – обеспечивающие синтез необходимого продукта внутри тела, путем создания искусственных последовательностей нуклеотидов, способных как снизить, так и усилить синтез определенного пептида (витравен – антисенсовый олигонуклеотид, для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.
