23 мая 1618 оппозиционные дворяне во главе с графом Турном выбросили из окон Чешской канцелярии в ров королевских наместников Вильгельма Славату, Мартиницу и их секретаря Фабриция («Вторая пражская дефенестрация»). После смерти императора Матвея королём Богемии был выбран лидер Евангелической Унии Фридрих V, курфюрст Пфальцский.
Осенью того же года 15 000 имперских солдат во главе с графом Бюкуа и Дампьером вступили в Чехию. Чешская директория сформировала войско во главе с графом Турном, в ответ на просьбы чехов Евангелическая уния направила 20000 солдат под командованием Мансфельда. Дампьер был разбит, и Бюкуа пришлось отходить к Ческе Будеёвице.
Благодаря поддержке протестантской части австрийского дворянства в 1619 граф Турн подступил к Вене, однако встретил упорное сопротивление. В это время Бюкуа разбил Мансфельда около Ческе Будеёвице (Битва при Саблате 10 июня 1619), и Турну пришлось отходить на выручку. В конце 1619 года трансильванский князь Бетлен Габор с сильной армией тоже двинулся против Вены, однако ему в тыл ударил венгерский магнат Другет Гомонаи и заставил его отступить от Вены. На территории Чехии велись затяжные бои с переменным успехом.
Тем временем Габсбурги добились определённых дипломатических успехов. 28 августа 1619 г. Фердинанд был избран императором. После этого ему удалось получить военную поддержку от Баварии и Саксонии. За это саксонскому курфюрсту были обещаны Силезия и Лужицы, а герцогу баварскому — владения курфюрста Пфальцского и его курфюршеский сан. В 1620 Испания прислала на помощь императору 25-тысячное войско под командованием Амброзио Спинолы.
Под командованием фельдмаршала графа фон Тилли армия Католической Лиги усмирила верхнюю Австрию, пока Имперские войска наводили порядок в нижней Австрии. Затем, объединившись, они двинулись в Чехию, обходя армию Фридриха V, пытавшегося дать оборонительное сражение на дальних рубежах. Сражение произошло около Праги (Битва на Белой Горе) 8 ноября 1620 года. Армия протестантов потерпела сокрушительное поражение. В результате Чехия осталась во власти Габсбургов ещё на 300 лет.
Поражение вызвало распад Евангелической Унии и потерю Фридрихом V всех его владений и титула. Фридрих V был изгнан из Священной Римской империи. Он попытался заручиться поддержкой Нидерландов, Дании и Швеции. Чехия пала, Бавария получила Верхний Пфальц, а Испания захватила Курпфальц, обеспечив себе плацдарм для очередной войны с Нидерландами. Первая фаза войны в восточной Европе окончательно завершилась, когда Габор Бетлен подписал мир с императором в январе 1622, получив себе обширные территории в восточной Венгрии.
Некоторые историки выделяют отдельный период Тридцатилетней войны 1621—1625, как Пфальцский период. Окончание действий на востоке означало освобождение имперских армий для действий на западе, а именно в Пфальце. Протестанты получили небольшое подкрепление в лице герцога брауншвейгского Христиана и маркграфа Георга-Фридриха Баден-Дурлахского. 27 апреля 1622 Мансфельд победил Тилли при Вислохе. 6 мая 1622 Тилли и пришедший из Нидерландов с испанскими войсками Гонсалес де Кордоба нанесли поражение Георгу-Фридриху при Вимпфене. Маннгейм и Гейдельберг пали в 1622, а Франкенталь в 1623. Пфальц был в руках императора. В битве при Штадтлоне 6 августа 1623 года последние силы протестантов были разбиты. 27 августа 1623 Георг-Фридрих заключил мирный договор с Фердинандом.
Первый период войны закончился убедительной победой Габсбургов. Это послужило толчком к более тесному сплочению антигабсбургской коалиции. 10 июня 1624 Франция и Голландия заключили Компьенский договор. К нему присоединились Англия (15 июня), Швеция и Дания (9 июля), Савойя и Венеция (11 июля).
