Экскреция чужеродных соединений и их метаболитов

Чужеродные соединения и их метаболиты выделяются в основном с мочой и желчью, а также с выдыхаемым воздухом, слюной, секрецией в желудок. Пути естественного выделения токсических веществ по практическому значению располагаются так: почки – кишечник – легкие – кожа.

Выделение почками состоит из трех процессов – клубочковая фильтрация, пассивный и активный канальцевый транспорт. В результате клубочковой фильтрации образуется ультрафильтрат плазмы, содержащий чужеродные соединения и их метаболиты приблизительно такой же концентрации, как и в крови. За сутки в среднем образуется свыше 180 л ультрафильтрата (первичная моча).

Липидорастворимые (неионизированные малополярные) соединения, находящиеся в клубочковом фильтрате в неионизированной форме, подвергшиеся обратному всасыванию (реабсорбция) в ток крови. Соединения, которые в моче ионизированы в большей степени, чем в плазме крови, диффундируют через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат. Скорость почечного выделения слабых органических электролитов в значительной степени зависит от рН мочи.

Полярные, нерастворимые в липидах метаболиты и конъюгаты труднее адсорбируются из почечных канальцев и легче выделяются, чем исходные неполярные и растворимые в липидах чужеродные соединения.

Через ЖКТ (с калом) выделяются вещества:

- невсосавшиеся в кровь при их пероральном введении;

- выделенные из печени с желчью;

- поступившие в кишечник через мембраны его стенки.

Многие летучие неэлектролиты (бензол, хлороформ и др.) выделяются неизменными c выдыхаемым воздухом.

Через кожу (с потом) выделяется этанол, ацетон, фенолы, алкилгалогениды. Дитофал (средство против проказы) выделяется в пот человека в количествах, равных или превышающих суммарное выделение с мочой и калом.

Кинетика чужеродных соединений.

Кинетика выделения лекарственных веществ характеризуется таким параметром как период полувыведения t_1/2 лекарственного вещества. Период полувыведения лекарственного вещества – это время, за которое половина вещества выводится из организма. Период полувыведения лекарственных веществ зависит от многих факторов.

Метаболизм чужеродных соединений (ЧС) Токсичность метаболитов. Фазы метаболизма чужеродных соединений (ЧС)

• Метаболизм (биотрансформация) процесс превращения поступающих в организм веществ.

• Образующиеся продукты называются метаболитами.

• Чаще всего метаболизм один из путей дезактивации ЧС в организме. Но возможны и исключения.

Фазы метаболизма

1. Превращение ЧС в метаболиты (окисление, восстановление, гидролиз: О. N S - дезалкилирование, дезаминирование, десульфирование).

2. Взаимодействие образовавшихся в первую стадию  метаболитов с веществами, находящимися в организме (образование конъюгатов).

I Фаза метаболизма Окисление ЧС

• Окисление ЧС происходит с образованием метаболитов, содержащих гидроксильпые (спиртовые, феполытые) группы, т.е. это гидроксилирование:

Восстановление ЧС

• м-динитробензол превращается в м-нитроанилин (с помощью ферментов).

Восстановление происходит через образование ряда промежуточных продуктов.

Гидролиз ЧС

• Производные 1,4 - бензодиазеиина гидролизуются до 2-аминобензофенонов, а - аминокислот и аминов.

 

О-Дезалкилировапие (деалкилирование):

• Фенацетин превращается в более токсичный парацетамол, О-дезалкилирование левомепромазина.

N - Дезалкилироваиие

• Подвергаются вторичные и третичные амины с образованием аминов и альдегидов:

S - Дезалкилироваиие

• Из тиоэфиров получаются тиоспирты и альдегиды: тиоридазин метаболизирует до соответствующего тиоспирта и формальдегида.

 

 

Дезаминирование

Десульфирование

• Атомы серы замещаются атомами кислорода: из тиобарбитала получается барбитал