Наследственные факторы антивирусного иммунитета

Наследственный антивирусный иммунитет обусловлен барьерными функциями кожно-слизистых оболочек, лимфоузлов и ззвиваюшейся в них воспалительной реакцией; клеточной ape-активностью; нормальными киллерами; интерферонами, ком­плементом и вирусными β-ингибиторами. Каждый из этих факторов вносит определенную лепту в невосприимчивость к вирусам.

Иммунологические неспецифические барьеры. Кожа и слизистые оболочки - непроницаемая для большинства вирусов механическая преграда, но антивирусная резистентность их оп­ределяется главным образом термолабильными ингибиторами, которые они продуцируют. Инактивируют вирусы молочные и жирные кислоты отделяемого потовых и сальных желез кожи. Высокочувствительны вирусы к колебаниям рН. В частности, соляная кислота желудка денатурирует их в считанные минуты. Столь же быстро действует на вирусы дуоденальная желчь, рас­творяя, как любой другой детергент, липиды внешних оболочек, в результате чего они распадаются на отдельные капсомеры с освобождением рибонуклеопротеидов и поверхностных антиге­нов типа гемагглютининов и нейраминидаз. Мощным естест­венным барьером являются лимфатические узлы, где возникает первичный очаг воспаления и вокруг проникших в организм вирионов скапливается огромное количество лейкоцитов, препят­ствующих распространению вирусов в кровоток, окружающие ткани и внутренние органы. Существенную роль в этом играют микро- и макрофаги, поглощающие и разрушающие многие ви­русы. Сочетаемое с воспалением повышение температуры тела как фактор противовирусного иммунитета особенно отчетливо проявляется в отношении вирусов, к которым у животных име­ется естественная (видовая) резистентность. В восприимчивом организме температура регулирует цикл размножения вирусов. Точнее, повышение температуры тела до 39―40 °С приводит к подавлению репродукции вирусов теплокровных, так как темпе­ратурный оптимум у них лежит на 2-3 °С ниже этой точки. За­щитная роль лихорадки при этом дополняется сдвигом рН среды и окислительно-восстановительного потенциала, что также пре­пятствует размножению вирусов.

Гораздо больший вклад в наследственный антивирусный иммунитет вносят клеточная ареактивность, нормальные киллеры и гуморальные факторы (интерфероны, комплемент, β-инги-биторы).

Рис. 20. нормальный киллер

Клеточная ареактивность.     Клеточная, или органо-тканевая, ареактивность к вирусам связана с отсутствием у них рецепторов и ферментов раздевания (депротеинизации). Осла­бить врожденную ареактивность тканей как наследственно обу­словленный признак не удается даже сильными дозами рентге­новского облучения. Достичь этого возможно лишь путем скре­щивания высокоустойчивых и чувствительных линий животных. Нормальные (естественные) киллеры. NK-клетки, или нормальные киллеры (убийцы), - специализированные большие лимфоциты диаметром 12-15 мкм, содержащие в обильной цитоплазме многочисленные гранулы с цитотоксическими веществами (рис. 20). Основным их отличием является то, что на внешней мембране они не имеют присущих В- и Т-клеткам маркеров (молекул) и антигенраспознающих рецепторов. Специфическими маркерами NK-клеток являются молекулы-СД56 и СД57 (claster designatio), выявляемые с помощью кластера (группы) моноклональных антител. Их субфракцию К-клеток, осуществляющих лизис   клеток, обработанных антителами, маркирует молекула СД16 или Fey, являющаяся ре­цептором иммуноглобулина G. Кроме этого, на NK-клетках определяются адгезивные молекулы и С-лектин ― белок-рецептор, распознающий углеводные остатки на клетках-мишенях, которыми служат разного рода трансформированные и быстро пролиферирующие клетки. Их цитолиз осущест­вляется на основе взаимодействия с углеводным детерминантами делящихс:клеток (лектиновое распознавание) с последующим выделе'нием из гранул NK-клето.белков-перфоринов и сериновых протеиназ которые, проникая через.перфориновые поры в клетки-мишени, запускают программи|рованную гибель клеток (апоптоз) с сегментацией ДНК и отделением хроматиновых фрагментов, окруженных оболочкой. в крови NK-клетки составляют 12% общего количества лимфоцитов. Особенно много их в селезенке (36%), которая считается местом завершения развития NK-клеток. Имеются они также в легких (5%), лимфоузлах (3%) и лимфоидных образованиях кишечника (3%).

Интерфероны. По структуре интерфероны ― белки, по эф­фектам действия ― универсальные вирусные ингибиторы и цитокины (греч. kytos ― клетка, kineo ― возбуждать), вырабаты­вающиеся при вирусных инфекциях и регулирующие иммунные реакции при них. -

Различают два типа интерферонов (ИНФ).

ИНФ I типа. Как антивирусный фактор ИНФ I типа был от­крыт в 1957 г. А. Айзексом и Дж. Линденманом. Имеются две серологические группы ИНФ I типа (англ. interfere ― препятст­вовать) - αи β. α-ИНФ - это семейство 20 гликопротеидов с молекулярной массой около 18 кД, β-ИНФ ― гликопротеид мас­сой 20 кД. Отличаясь по структуре, они обладают одинаковым механизмом действия. α-ИНФ продуцируется лейкоцитами, главным образом мононуклеарными фагоцитами, а β-ИНФ-фибробластами, обработанными вирусами и их антигенами. В организме секретируются всеми клетками и в месте входных во­рот вирусов концентрация интерферона в считанные часы мно­гократно возрастает. При этом интерферонообразование опре­деляется некоторыми системами активации комплемента, в част­ности усиливают продукцию ИНФ I типа пирогенное действие интерлейкина-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры.

Продолжительность интерферонообразования зависит от времени репродукции вируса в клетках, в частности после вве­дения живой гриппозной вакцины она составляет 5-7 сут., а по­сле пероральной вакцинации против полиомиелита ― 21-28 сут. Индуцирует интерферонообразование вирионная нуклеиновая кислота, особенно двунитчатая РНК. Искусственными стимуля­торами этого процесса могут быть циклоферон, амиксан, каме-дон, полудан (полиаденилуридиловая кислота), а также бактери­альные экзотоксины, экстракты бактерий и грибов, фитогем-агглютинины, синтетические полианионы, полисахариды и по-линуклеотиды. В отличие от антител ИНФ I типа обладает широким спектром антивирусного действия, подавляет размножение не только инфекционных, но и онкогенных интеграционных вирусов. Однако полиэтиологическая антивирусная активность интерферонов ограничена тем видом животного, клетки которо го его выработали. Даже в организме родственных видов противовирусная эффективность ИНФ I типа почти полностью утра чивается. Исключение составляют ИНФ I типа человека, актив ный также в организме кролика.

Механизм антивирусного действия ИНФ I типа многообразный. В частности, под его воздействием в клетках индуцируется синтез двух ферментов ― олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы. При этом первая катализирует 2,5-олигоадениловую кислоту, активирующую клеточные нуклеазы на разрушение вирусных иРНК, а вторая ― фосфорилирует с ссубъединицу инициирующего фактора трансляции и блокирует его, в результат чего вирионная иРНК утрачивает способность связываться с рибосомой. Антивирусный эффект интерферона посредством блокады трансляции проявится также и в том случае, когда он коснется клеточной иРНК, так как на фоне ингибирования пролиферации клеток репродукция вирусов замедляется или же прекращается. Кроме того, ИНФ I типа усиливает литическое действие нормальных киллеров на клетки-мишени, индуцирует экспрессию анти генов МНС класса I и тем самым способствует распознаванию инфицированных вирусами клеток с последующим их лизисом.

ИНФ II типа. Называется он сейчас γ-интерфероном. Представляет собой чувствительный к кислой среде гликопротеин молекулярной массой 20-25 кД. Источником γ-ИНФ служат активированные цитотоксические лимфоциты (активированные Т-киллеры) и NK-клетки. Пик его образования приходится 48-72-й ч после начала действия вирусов. Продолжительность синтеза γ-ИНФ - около 2 недель. Продукция γ-интерферона ин-дуцируется теми же веществами, которые способствуют выделению α- и β-интерферонов. Усиливается по мере нарастания секреции и под воздействием интерлейкина 2 (цитокина ИЛ-2), который активирует цитотоксические лимфоциты. Интерферон гамма подавляет репликацию вирусов точно так же, как другие интерфероны. Важнейшей его функцией является участие в опосредо-вании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами. Служит стимулятором макрофагов, способствует обработке и предявлению ими антигенов, а также выработке цитокинов, в частности и интерлейкина 12, который в свою очередь усиливает секрецию γ-ИНФ, подавляет проявление гуморального иммунногответа и направляет его развитие в сторону клеточного. Являясьгуморальным продуктом Т- и NK-клеток, он, по-видимому, участвует в реализации их цитотоксического эффекта.

Комплемент. Среди гуморальных факторов наследственной резистентности равных комплементу по микробоцидной актив­ности и, главное, участию в реакциях иммунитета нет. Столь же значительна его роль в антивирусном иммунитете, но прежде чем коснуться ее, напомним, что комплемент как структура в сыворотке здорового человека и интактного животного отсутст­вует. Представлен он в ней двумя десятками отдельных молекул (фракций, компонентов), сборка которых (активация) в компле­мент происходит в результате каскадных ферментативных реак­ций на Fc-фрагменте антитела, связавшего вирусы. Инактива­цию вируса в иммунном комплексе осуществляют антитело и комплемент, вместе взятые, а не каждый в отдельности.

Содержание комплемента в сыворотке человека и животных колеблется в зависимости от возраста, сезона и даже времени суток. Наиболее постоянный и высокий его титр регистрируется у морских свинок, поэтому именно их сыворотка используется как комплемент для постановки реакции связывания комплемента при определении видовой принадлежности вирусов (других микробов) и титра анти­тел в организме больных вирусными инфекциями.

Система комплемента очень лабильна и полностью инактивируется в течение 3-4 дней. Быстро разрушается на свету, осо­бенно при УФ-облучении, под действием протеаз в слабых рас­творах кислот и щелочей, исчезает комплементарная активность сывороток после прогревания при 56 °С в течение 20-30 мин.

Вирусные β-ингибиторы. β-ингибиторы — сывороточные термолабильные вируснейтрализующие вещества. По химиче­скому составу они являются β-липополипротеидами. Реагируя с вирусами, β-ингибиторы вначале образуют нейтральный ком­плекс, из которого вирус довольно легко реактивируется. Необ­ратимая инактивация вируса наступает только после 2-часового контакта и во многом зависит от присутствия кофактора, усили­вающего повреждающее действие β-ингибиторов. Кофактор яв­ляется особым макроглобулином, который, как и комплемент, термолабилен. Активность β-ингибиторов к разным видам вирусов неодинакова. Более чувствительны к ним авирулентные штаммы. Усиление вирулентности вируса сопровождается снижением или даже полной потерей чувствительности к β-ингибиторам. Содержание β-ингибиторов и кофактора в сыворотке непостоянно и так же, как комплементарный титр, зависит от возраста животных, полноценности пищи, витаминов и других ростовых веществ, повышающих уровень резистентности организма.