Приобретенные факторы антивирусного иммунитета

Приобретенный антивирусный иммунитет индуцируется при инфицировании организма вирусами и обусловливается выра­боткой специфических иммуноглобулинов (антител) и активаци­ей по отношению к ним Т-киллеров и макрофагов.

Антивирусная иммунная реакция. Защитная иммунная ре­акция на вирусы может иметь разнообразный характер, но все­гда начинается с захвата и последующей ферментативной об­работки (деградации) вирионов в макрофагах или других вспомогательных А-клетках до пептидов (нескольких амино­кислотных остатков), которые затем выбрасываются на внеш­нюю мембрану клеток и включаются в трансмембранные анти­гены главного комплекса гистосовместимости (МНС) для пре­зентации (распознавания) Т-лимфоцитам. При этом вирусные пептиды на антигенах МНС II класса распознаются Т-хелперами (СД4⁺-клетками), а на МНС I класса — Т-киллерами (СД8⁺-клетками). Затем Т-х и Т-к начинают продуцировать ци-токины, которые, вовлекая незрелые В- и Т-лимфоциты в про­лиферацию и дифференциацию, через 5-7 сут. трансформиру­ют первые в плазмоциты, продуцирующие антитела, а вто­рые - в Т-киллеры, разрушающие инфицированные вирусами клетки-мишени (рис. 21). Процессы взаимодействия (коопера­ции) макрофагов, В- и Т-лимфоцитов регулирует третья суб­популяция Т-лимфоцитов - Т-супрессоры. Правда, получить стабильные клоны Т-с, клонировать их гены гуморальных фак­торов, а также гены МНС, ограничивающие (рестриктирующие) Т-супрессорный ответ, пока не удается.

Рис.1. Кооперация трех типов иммунокомпетентных клеток: А-клетки - макрофаги и другие вспомогательные клетки; Аг - вирус-антиген; МНС I и II - антигены главного комплекта гистосовместимости I и II классов; Т_х - хелперы; Т_к- киллеры; В - лимфоциты; П - плазмоциты

Вирусные иммуноглобулины. Как и при других инфекциях, антивирусный иммунитет обеспечивают 5 классов иммуногло­булинов: IgG, IgE, IgD - мономеры с двумя антисвязывающими центрами; IgM - пентамер, состоящий из пяти полимеризован-ных (связанных) j-цепями мономеров, имеющих 10 антигенсвя-зывающих центров, и IgA, представленный в сыворотке крови мономером, а на слизистых оболочках димером с 4 антигенсвя-зывающими центрами, которые принято называть IgAS, т. е. секреторным иммуноглобулином (рис. 22).

Защитный эффект разных классов иммуноглобулинов в от­ношении вирусов неодинаков. Так, сывороточные IgG, IgM и IgA обеспечивают невосприимчивость к вирусам, вызывающим генерализованные инфекции, a IgAS, выстилающие слизистые оболочки, - к вирусам, поражающим респираторные пути и ки­шечный тракт. IgE, фиксирующиеся на клетках, реагируя с ви­русами, могут вызывать аллергические реакции или развитие ау­тоиммунных процессов.

Рис. 2. Строение и классы иммуноглобулинов

Наиболее хорошо изучено антивирусное действие IgG и IgM. В частности, они являются вируснейтрализующими антителами. Будучи высокоспецифическими к поверхностным антигенам ви-рионов, IgG и IgM, например, нейтрализуя гемагглютинины и нейраминидазы, препятствуют адсорбции и проникновению ви­русных частиц в клетки-хозяева. Быстрота и прочность обра­зующихся при этом иммунных комплексов резко возрастают при участии неспецифического сывороточного кофактора. В первые дни вирусной инфекции при первичном заражении орга­низм продуцирует IgM, а спустя 5-7 сут. переключается на вы­работку IgG. При повторном инфицировании тем же вирусом вырабатываются только IgG.

Титр противовирусных антител на высоте вирусных болез­ней обычно низкий, но с интервалами 7-14-21 день четырех­кратно возрастает, что широко используют в ретроспективной диагностике вирусных инфекций. С этой целью ставят целый ряд иммунологических реакций с парными сыворотками. Первая из них берется в разгар болезни, а вторая - через 2—3-4 неделя (см. «Серодиагностика вирусных инфекций»).

При общей оценке антивирусной эффективности иммуногло­булинов исходят из того, что медленное нарастание титра ви-руснейтрализующих антител в сыворотке обычно сочетается с тяжелым течением вирусной инфекции, переходом ее в хрони­ческую форму и плохим прогнозом болезни. Наоборот, высокий уровень вируснейтрализующих антител в крови приводит к бы­строму разрешению болезни и освобождению организма от ви­русов.

Однако при некоторых вирусных инфекциях избыток сыво­роточных антител не всегда улучшает состояние больных. Не­редко в иммунных комплексах вирусы не только не обезврежи­ваются, но даже находят благоприятные условия для длительно­го персистирования, так как антитела могут прикрывать их от деградирующего действия клеточных ферментов.

Более того, в комплексах они легко и быстро адсорбируются на клетках, имеющих рецепторы к Fc-фрагментам антител, а не­которые вирусы даже лучше размножаются в них. Правда, пара­доксальное усиление репродукции вирусов свойственно лишь тога-, бунья-, рабдо- и реовирусам и чаще всего отмечается при обработке их иммунными сыворотками, содержащими относи­тельно низкие титры антител.

Кроме того, избыточное содержание свободноплавающих иммунных комплексов в кровотоке всегда ведет к их осаждению на клетках, что сопровождается функциональными и структур­ными нарушениями в органах и тканях, а нередко развитием ау­тоиммунных болезней. К выработке аутоантител может также приводить конформационная перестройка структуры антител в иммунных комплексах.

Не эффективны вируснейтрализующие антитела при вирус­ных инфекциях, возбудители которых, внедрившись в организм, диссеминируют по межклеточным отросткам и контактирую­щим мембранам, не попадая в лимфу и кровь. Полностью защи­щены от антител интеграционные вирусы в состоянии провиру-^са. В этих случаях, а они достаточно часто встречаются, разви­вается преимущественно Т-зависимый клеточный ответ и дейст­венными оказываются клеточные эффекторные механизмы, приводящие к гибели инфицированных клеток и деструкции всего их содержимого вместе с вирусами. Выбор этого Управления иммунного ответа может определяться дендритными клетками (макрофагами), презентирующими вирусные антигены, и интерлейкином 12, который ими же третируется.

Клеточные факторы. Среди клеточных факторов приобре­тенного антивирусного иммунитета основную роль играют Т-киллеры, которых сейчас чаще называют цитотоксическими лимфоцитами. По структуре и функции они очень сходны с нормальными киллерами, но в отличие от NK-клеток способ­ность к цитолизу приобретают только после активации, в основе которой лежит распознавание вирусного пептида в комплексе с молекулами МНС I класса на А-клетках а. Как и НК, связавшись с клетками-мишенями, цитотоксические лимфоциты выделяют перфорины и гранзимы, разрушая их мембраны и фрагментируя ДНК (рис. 21). Но, кроме того, при Т-клеточном цитолизе в реакцию могут вовлекаться фактор некроза опухолей а и лимфотоксин, активирующий нейтрофилы, макрофаги, а, глав­ное, нормальные киллеры.

Деструктивные процессы, вызванные цитотоксическими лимфоцитами, в конечном итоге приводят к тому, что, оказав­шись вне клеток и попав в межклеточную жидкость и кровоток, вирусы быстро обезвреживаются антителами и (бета-ингибиторами. Защитный эффект цитолиза инфицированных вирусами клеток особенно ярко проявляется на ранних стадиях заболевания. Массивный цитолиз вирусных клеток-мишеней при далеко за­шедшей генерализованной инфекции может приводить к серьез­ным повреждениям в органах и тканях, образованию веществ, индуцирующих продукцию аутоантител и активирующих агрес­сивные клоны Т-киллеров, способных вызывать аутоиммунные патологические процессы. Возникают они, однако, редко и чаще всего являются следствием подавления активности супрес-соров.

Роль макрофагов в противовирусном иммунитете оценивает­ся неоднозначно. Считается, что вирусы из-за очень малых раз­меров плохо фагоцитируются, проявляют большую устойчи­вость к лизосомальным ферментам, а некоторые из них, напри­мер вирусы медленных инфекций, кори и герпеса, даже размно­жаются в фагоцитах. В качестве самого серьезного довода про­тив признания защитной роли фагоцитов в противовирусном иммунитете приводятся некоторые данные о том, что, мигрируя! макрофаги диссеминируют репродуцирующиеся в них вирусы на

чувствительные клетки. Учитывая это, нельзя забывать, что микрофаги как антигенпрезентирующие клетки участвуют в выработке противовирусных антител, являются продуцента­ми интерферонов, активно поглощают зараженные вирусами клетки, медленно, но инактивируют многие вирусы. Наконец, способность макрофагов удерживать и переваривать вирусы постепенно нарастает и у взрослых животных выражена в большей степени, чем у новорожденных.

АНТИВИРУСНЫЕ ВАКЦИНЫ