Раздел 3. Тема 2. Регуляция водно-солевого обмена.

Общие принципы регуляции водно-солевого обмена.

Водно-солевой обмен – обмен воды и основных электролитов организма (Na⁺, K⁺, Ca²+, Mg²+, Cl^-, HCO₃^-, H₂PO₄^-).

В организме водно-солевой баланс внутриклеточной среды поддерживается постоянством внеклеточной жидкости. В свою очередь, водно-солевой баланс внеклеточной жидкости поддерживается через плазму крови с помощью органов и регулируется гормонами.

Выведение излишков воды и солей из организма осуществляют почки. Кроме того, воду из организма выводят кожа, легкие и ЖКТ. Изменения в работе почек, кожи, легких и ЖКТ может привести к нарушению водно-солевого гомеостаза.

Важнейшие параметры водно-солевого гомеостаза - осмотическое давление, рН и объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению АД, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отёкам тканей.

Основные гормоны, участвующие в тонкой регуляции водно-солевого баланса и действующие на дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки почек:

1) антидиуретический гормон (АДГ),

2) альдостерон,

3) предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

 

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин - пептид содержащий 9 аминокислот. АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса в виде предшественника препрогормона, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в прогормон. В составе нейросекреторных гранул прогормон переносится в нервные окончания задней доли гипофиза (нейрогипофиз). Во время транспорта гранул происходит процессинг прогормона, в результате чего он расщепляется на зрелый гормон и транспортный белок - нейрофизин. Гранулы, содержащие зрелый антидиуретический гормон и нейрофизин, хранятся в терминальных расширениях аксонов в нейрогипофизе, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции.

Гипоталамус (препрогормон)→ Аппарат Гольджи (прогормон) → нейрогипофиз (зрелый гормон и нейрофизин)→хранение до стимуляции.

Стимул секреции АДГ: повышение концентрации Na⁺ и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приёма большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности на 1%, регистрируют повышение осмотического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в нейрогипофиз (заднюю долю гипофиза) и вызывают высвобождение АДГ. Секреция АДГ происходит также в ответ на сигналы от барорецепторов предсердий.

Механизм действия. Для АДГ существуют 2 типа рецепторов: V₁ и V₂. Рецепторы V₂, находятся на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек и дистальных канальцев - наиболее важных клеток-мишеней для АДГ, которые относительно непроницаемы для молекул воды. В отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки (норма 1,0-1,5 л в сутки). Связывание АДГ с V₂ стимулирует аденилатциклазную систему и активацию протеинкиназы А, которая фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка - аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране собирательных канальцев и встраивается в неё, образуя водные каналы. Это обеспечивает избирательную проницаемость мембраны клеток для воды, которая свободно диффундирует в клетки почечных канальцев и затем поступает в интерстициальное пространство. Поскольку в результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев и экскреция малого объёма высококонцентрированной мочи (антидиурез), гормон называют антидиуретическим гормоном.

Рецепторы типа V₁ локализованы в мембранах ГМК сосудов. Взаимодействие АДГ с рецептором V₁ приводит к активации фосфолипазы С и синтезу инозитолтрифосфата, который вызывает высвобождение Са²⁺ из ЭПС. В результате происходит сокращение гладкомышечного слоя сосудов. При этом сосудосуживающий эффект АДГ проявляется при высоких концентрациях гормона. Поскольку сродство АДГ к рецептору V₂ выше, чем к рецептору V₁, при физиологической концентрации гормона в основном проявляется его антидиуретическое действие.

Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола. Синтез и секрецияальдостерона клетками клубочковой зоны стимулируются низкой концентрацией Na⁺ и высокой концентрацией К⁺ в плазме крови. На секрецию альдостерона влияют также простагландины, АКТГ. Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренинангиотензиновая система.

Альдостерон действует на главные клетки собирательных трубочек, где реабсорбируется около 90 % фильтруемого Na⁺. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами, стимулирует транскрипцию генов и синтез белков, которые открывают натриевые каналы в апикальной мембране. В результате повышенное количество натрия входит в главные клетки и активирует Nа⁺,К⁺-АТФазу базолатеральной мембраны. Кроме того, альдостерон активирует митохондриальные ферменты ЦТК, в частности цитратсинтазу, которые стимулируют образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов.

Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия в канальцах нефронов, что вызывает задержку NaCl в организме, и возрастание экскреции калия.

 

Предсердный натриуретический фактор (ПНФ) - олигопептид, содержащий 28 аминокислот, синтезируется, главным образом, в кардиомиоцитах предсердий, и хранится в виде препрогормона. Стимулы секреции ПНФ:

- увеличение АД.

- увеличение осмолярности плазмы,

- повышение частоты сердцебиений,

- повышенный уровень катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.

Основные клетки-мишени ПНФ - почки, периферические артерии. В почках ПНФ стимулирует расширение приносящих артериол (вазодилятатор), усиление почечного кровотока, увеличение скорости фильтрации и экскреции Na⁺. В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц и расширяет артериолы. Таким образом, суммарным действием ПНФ является увеличение экскреции Na⁺ и понижение АД.

Механизм передачи сигнала включает связывание ПНФ с рецептором, что вызывает конформационные изменения и возрастание гуанилатциклазной активности рецептора. В результате ГТФ превращается в циклический ГМФ (цГМФ), который активирует протеинкиназу G.

ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, поскольку под его влиянием возникают не сужение просвета сосудов и задержка натрия, а, наоборот, расширение сосудов и увеличение почечной экскреции соли.

Роль системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) в регуляции водно-солевого обмена

Ренин — протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль приносящих артериол почечного тельца. Секрецию ренина стимулирует:

- падение давления в приносящих артериолах клубочка, вызванное уменьшением АД и снижением концентрации Na⁺.

- снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения АД.

Секрецию ренина ингибирует:

- ангиотензин II

- высокое АД.

В крови ренин действует на ангиотензиноген. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена, отщепляя от него N-концевой декапептид, образунтся ангиотензин I, не имеющий биологической активности. Под действием антиотензин-превращающего фермента (АПФ, карбоксидипептидилпептидаза) с С-конца ангиотензина I удаляются 2 аминокислоты и образуется ангиотензин II (октапептид).

Ангиотензин II функционирует через инозитолтрифосфатную систему клеток клубочковой зоны коры надпочечников и ГМК. Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение из ЭПС ионов кальция, совместно с которым активирует протеинкиназу С. Действие Ангиотензина II:

- стимулирует синтез и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников.

- высокие концентрации ангиотензина II вызывают сильное сужение сосудов периферических артерий и повышают АД.

- стимулирует центр жажды в гипоталамусе и ингибирует секрецию ренина в почках.

Альдостерон - синтез и секрецию альдостерона стимулируют ангиотензин II, низкая концентрация Na⁺ и высокая концентрацией К⁺ в плазме крови, АКТГ, простагландины. Рецепторы альдостерона локализованы как в ядре, так и в цитозоле клетки.