Роль других нейротрансмитте-ров в патогенезе эндогенных психозов

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМ К). Кроме приведенных выше механизмов нарушения дофаминовой системы мозга, определяющих сущность дофаминовой гипотезы, существуют иные механизмы изменения функционального состояния этой системы; в частности, к тому же конечному эффекту может привести снижение активности нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции дофаминовой системы. Таким нейротрансмиттером может оказаться ГАМК. Считают доказанным, что ГАМК — не только собственно нейротрансмиттер, она выполняет роль синаптического модулятора на уровне дофаминового рецептора [Roberts E., 1972, 1974; Carlsson А., 1977, 1978].

ГАМК широко представлена во многих структурах мозга и выполняет функции «тормозной субстанции». Структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание ГАМК, имеют и высокий уровень дофамина.

Из схемы ГАМК-синапса (см. рис. 8) видно, что на пресинаптическом уровне синтез ГАМК протекает с участием фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), катализирующего превращения L-глутаминовой кислоты в ГАМК- Структурно ДГК преимущественно локализуется в пресинаптических терминалях. Единственный известный путь деградации молекулы ГАМК — ее превращение с помощью ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) до семиальдегида сукцината. ГАМК-Т внутри клеток локализуется в митохондриях.

В связи с изложенными особенностями обмена ГАМК могут представлять интерес результаты некоторых исследований на посмертно взятом мозге. E. Bird с соавт. (1977) нашли снижение активности ДГК в некоторых областях лимбической системы больных шизофренией и шизофреноподобными психозами, а Т. Perry с соавт. (1979) обнаружили сниженное содержание ГАМК в п. accumbens, но аналогичные изменения были свойственны и мозгу больных хореей Гентингтона. В последние годы получены новые данные относительно влияния различных психотропных и других соединений на различные звенья обмена ГАМК и появились новые возможности для проверки гипотезы об участии нарушений системы ГАМК в патогенезе шизофрении и аффективных психозов. Главные подходы к роли ГАМК в развитии психозов могут состоять в следующем:

1) фармакологическое воздействие на синаптические механизмы. Поскольку ГАМК может проникать через гематоэнцефалический барьер в организме больных шизофренией, то, ингибируя ГАМК-трансаминазу, можно создать повышенные концентрации ГАМК в головном мозге; 2) торможение метаболизма ГАМК. Этого можно достигнуть с помощью аминооксиуксусной кислоты и гидразинов, которые ингибируют ДГК; 3) стимуляция ГАМК-рецепторов, например, мускимолом. Он является наиболее специфическим агонистом ГАМК-рецепторов и обладает галлюциногенными свойствами. Диазепам также можно использовать в этих целях, поскольку его действие опосредуется через ГАМК. Для выяснения роли ГАМК в патогенезе эндогенных психозов можно использовать и другие подходы.

В настоящее время имеются лишь косвенные доказательства вовлеченности ГАМК в механизмы развития психозов. В частности, известно, что диазепам, облегчающий ГАМК-трансмиттерные механизмы, устраняет торможение дофаминовых рецепторов, вызванное амфетамином. Кроме того, ингибирование ГАМК-рецепторов в вентральной области коры головного мозга in vivo повышает дофаминовую активность в области обонятельного бугра мозга и вызывает аномалии поведения у животных, напоминающие экспериментальные психозы.

Таким образом, дальнейшие поиски ингибиторов ГАМК-трансаминазы и использование стимуляторов ГАМК-рецепторов, очевидно, наиболее реальные способы повышения ГАМКергической активности в целостном организме. Эти подходы нужно использовать в будущем для прямого доказательства роли системы ГАМК в патогенезе психических нарушений.

Серотонин. Многие из перечисленных выше подходов были использованы для доказательства роли серотонина в патогенезе психозов, в частности аффективных нарушений.

Выраженный седативный эффект у животных и тяжелые депрессивные состояния у людей после приема значительных доз резерпина навели исследователей на мысль, что эти явления могут быть связаны с уменьшением содержания в нейрональных терминалях мозга норадреналина и серотонина под влиянием резерпина. Однозначная интерпретация этих фактов, касающихся роли катехоламинов, затруднительна, поскольку понижение уровня норадреналина в мозге, вызываемое а-метилпаратирозином, приводит к менее заметным поведенческим изменениям у животных и у людей, чем при введении резерпина.

Значительную поддержку серотониновой гипотезе механизмов патогенеза депрессивных состояний оказали результаты психофармакологических исследований. Ингибиторы МАО сильнее воздействуют на уровень серотонина в мозге, чем на уровень норадреналина.

Структура и функции синапса серотонинергического нейрона представлены на рис. 8. Трициклические антидепрессанты способны блокировать обратный захват серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях. Амитриптилин в этом случае активнее влияет на захват серотонина по сравнению с захватом норадреналина. Было также показано, что повторные электросудорожные припадки приводят к значительному повышению уровня серотонина в мозге.

Таким образом, лекарственные вещества и другие воздействия, дающие антидепрессивный эффект, могут повышать уровень серотонина в мозге. Однако однозначная интерпретация роли серотонина сталкивается с трудностями, поскольку параллельно изменяется содержание и норадреналина. Гипотеза об участии серотонина в механизмах развития аффективных нарушений была основана на ряде клинико-биологических наблюдений [Coppen А., 1967, 1972; Himwich H., 1970].

Попытки обнаружить нарушения экскреции 5-оксииндолуксусной кислоты (ОИУК), главного метаболита серотонина (рис. 10), при аффективных расстройствах не дали определенных результатов.

Этого следовало ожидать, поскольку подавляющая часть «периферического серотонина» синтезируется в кишечнике и, следовательно, метаболиты «мозгового» серотонина представлены в экскретируемых субстратах в практически неуловимых концентрациях.

Большинство авторов отмечают понижение содержания ОИУК в спинномозговой жидкости больных при депрессиях, хотя отдельные исследования не подтверждают эти результаты. При этом имеет значение клиническая характеристика депрессивных больных. Так, было показано, что при депрессиях, развивающихся в рамках униполярного психоза, содержание ОИУК в спинномозговой жидкости ниже, чем при его биполярных формах.

Попытки использовать «стратегию предшественников» при лечении аффективных нарушений привели к противоречивым результатам: в одних случаях введение больным депрессией предшественника серотонина 5-гидрокситрипто-фана в сочетании с ингибиторами МАО заметно улучшило состояние больных, а в ряде других исследований подобного улучшения не отмечено.

При исследовании содержания серотонина в тканях мозга больных депрессией после самоубийства некоторым авторам удалось продемонстрировать снижение уровня серотонина и его метаболитов в мозге. В то же время изменений в содержании катехоламинов отмечено не было. Но эти данные нуждаются в проверке.