Леветирацетам у младенцев и детей: новые исследования

Marcia L. Buck, PharmD, FCCP, FPPAG, BCPPS Pediatr Pharm. 2018;24(7)

Введение. Находясь на рынке около 2 десятилетий, леветирацетам (ЛТЦ) стал одним из наиболее широко используемых антиэпилептических препаратов (АЭП) в США. Первоначально он был одобрен FDA в 1999 году с торговым названием «Кеппра», только в таблетированной форме, в качестве дополнительной терапии вторично-генерализованных приступов у взрослых [1]. В 2005 году использование препарата было одобрено у детей в возрасте от 4 лет. В 2007 году производителем была представлена форма для внутривенного введения, ещё через год – пероральная форма. Выпуск данной формы совпал с показанием для использования препарата в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных приступов у детей в возрасте от 6 лет. Позднее в показания к назначению ЛТЦ при вторично-генерализованных приступах были внесены поправки, включающие назначение препарата детям от 1 месяца до 4 лет; в 2014 году одобрено использование у детей в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонус-эпилепсией. На фоне описанных достижений, число исследований эффективности и безопасности ЛТЦ у младенцев и детей продолжает расти, что обеспечивает более четкое понимание роли данного препарата в лечении детской эпилепсии. Данная статья освещает публикации по использованию ЛТЦ в педиатрии, вышедшие за последние 2 года

Частота использования. В статье 2017 года в журнале Pediatric Neurology, Shellhaas и группа исследователей проанализировали выбор начального АЭП у 495 пациентов с впервые диагностированной эпилепсией из 17 крупных эпилептологических центров в США [2]. Авторы обнаружили, что ЛТЦ был наиболее часто назначаемым АЭП, независимо от типа эпилепсии или возраста пациента. 291 из 464 (63%) пациентов в качестве монотерапии изначально получали ЛТЦ, далее по распространённости следовал окскарбазепин (14%), фенобарбитал (12%), топирамат (3,4%) и зонисамид (2,8%). Среди детей, не получавших ЛТЦ изначально, 62% получали данный препарат в качестве 2го АЭП. 90 из 163 пациентов (55%), диагноз которым был установлен до 6-месячного возраста, получали ЛТЦ в качестве АЭП 1 линии. Фенобарбитал, традиционный препарат выбора при неонатальных судорогах, использовался в качестве первичного АЭП только в 30,7% случаев. Авторы полагают, что подобные изменения в клинической практике отражают как увеличение положительного отношения к использованию ЛТЦ в педиатрии, так и проблему потенциальных побочных эффектов фенобарбитала, воздействующего на развивающийся головной мозг.        

Эффективность и безопасность. Эффективность ЛТЦ у детей оценена в 2 новых мета-анализах. Zhang и соавторы провели мета-анализ 13 РКИ, сравнивающих эффективность ЛТЦ с плацебо или с другими АЭП в качестве монотерапии или вспомогательной терапии, у 1013 пациентов педиатрического профиля [3]. 11 исследований включали пациентов в возрасте 2 – 16 лет, 2 исследования включали группы младенцев. В 5 работах эффективность ЛТЦ сравнивалась с окскарбазепином, в 3 – с плацебо, в 3 – с вальпроатами, в одной с карбамазепином, и ещё в одной – с сультиамом, недоступным не территории США. Несколько работ включали в дизайн контрольную группу плацебо. Первичной конечной точкой исследований определялось уменьшение частоты приступов на 50% и больше.

Частота ответов на терапию ЛТЦ была сходна с таковой у сравниваемых препаратов (RR 1.08, 95% CI 1.01–1.16, p = 0.35). Доля пациентов, достигших клинической ремиссии, также не различалась (RR 1.16, 95% CI 1.03–1.31, p = 0.3). Авторами выявлена меньшая представленность побочных эффектов ЛТЦ, однако различия не были статистически значимыми (RR 0.9, CI 95% 0.77–1.06, p = 0.22). Наиболее часто в качестве побочных эффектов отмечались раздражительность и сонливость. Большинство побочных эффектов были легкой степени и не требовали отмены препарата.

В феврале 2018 года Rosalti и соавторы опубликовали мета-анализ АЭП, используемых у детей в зависимости от типа приступов [4].  Включено 46 РКИ с исследованием 5652 детей и подростков. Эффективность 22 различных АЭП сравнивалась с плацебо. Выявлена большая частота положительной динамики (уменьшение частоты приступов на 50% и выше) при назначении карбамазепина и ламотриджина в первичной терапии фокальных приступов, однако отличия между остальными АЭП были статистически незначимыми. 9 работ были посвящены резистентной фокальной эпилепсии. В данных работах большая частота положительной динамики в сравнении с плацебо выявлена только при назначении ЛТЦ и перампанела (OR 3.3, 95% CI 1.3–7.6 and OR 2.5, 95% CI 1.1–5.8, соответственно).

Другое недавнее исследование улучшает понимание эффективности ЛТЦ у детей с лекарственно резистентной эпилепсией. Muramatsu и соавторы проанализировали 49 случаев эпилепсии с множественной лекарственной резистентностью, длящихся более 2 лет, у детей и подростков (средний возраст 10,6 + 5 лет) [5]. Получая ЛТЦ в средней дозировке 38 мг/кг/сут (в диапазоне 8 -87 мг/кг/сут) на протяжении как минимум 6 мес, 18 пациентов (37%) достигли уменьшения частоты приступов на 50% и выше, с достижением клинической ремиссии у 13 пациентов. У 9 пациентов отмечена положительная динамика в виде уменьшения частоты приступов менее чем на 50%. У 20 пациентов (41%) ответ на терапию ЛТЦ отсутствовал, у 2 пациентов отмечено ухудшение в виде увеличения частоты приступов.

Дополнительно была проведена классификация в соответствие с изменениями на МРТ, включая церебральную атрофию, лейкоэнцефалопатию, врожденные аномалии развития и фокальную кортикальную дисплазию, а также с диагнозом умственной отсталости, диагностированной на основании документированного неврологического дефицита или уровня IQ < 70. Среди 36 пациентов с умственной отсталостью, у 9 (25%) наблюдалось уменьшение частоты приступов более чем на 50%. ЛТЦ хорошо переносился, и большинство пациентов (78%) не отмечали значимых побочных эффектов. 7 пациентов (14%) испытывали повышенную сонливость и один – раздражительность. Авторы полагают, что ЛТЦ может иметь преимущества в лечении резистентной эпилепсии и может быть полезным даже у пациентов с поражением ЦНС или значимым неврологическим дефицитом.

С другой стороны, роль ЛТЦ в профилактике судорог в течение первой недели после травматического поражения мозга (TBI) остаётся неясной. Недавнее проспективное обсервационное исследование, проведенное Chung and O'Brien показало, что назначение ЛТЦ не обеспечивает эффективную профилактику ранних судорог при среднетяжелом TBI у детей. 34 пациента (в возрасте 5 дней – 16 лет, средний возраст 6 лет) получали ЛТЦ в средней профилактической дозе 20 мг/кг/сут. 6 пациентов (17%) имели клинически развернутые судороги, еще 2 – бессудорожные пароксизмы. Авторы пришли к выводу, что распространённость приступов в данной выборке была сходна с таковой у пациентов, не получающих АЭП и выше, чем в предыдущих исследованиях с назначением фенитоина (2-15%). Для определения истинной эффективности ЛТЦ при TBI у детей необходимы дальнейшие исследования с большей выборкой.

Использование у младенцев. Ряд новых работ рассматривают применение ЛТЦ у младенцев. Arzimanoglou и соавторы, в сотрудничестве с UCB Pharma, производителем Кеппры, провели мультицентровое обсервационное исследование [6]. Обследован 101 ребенок в возрасте 1 – 11 мес (средний возраст 6 мес). Большинство детей (68%) имело фокальные приступы, 41% - генерализованные приступы, у части детей приступы не были классифицированы. Среднее время наблюдения составило 152±87 дней, средняя назначаемая дозировка ЛТЦ - 46±16 мг/кг/сут (от 16 до 88 мг/кг/сут). Большинство пациентов (80%) получали один или более АЭТ в дополнение к ЛТЦ, включая вигабатрин (34%), фенобарбитал (26%), вальпроаты (23%) и диазепам (20%).

Из 85 пациентов, имевших полные данные о тяжести приступов, у 72% отмечено улучшение, состояние 19% оставалось стабильным, и в 9% случаев отмечено ухудшение. 55 пациентов (54%) исследуемой группы имели 1 и более побочных эффектов за время наблюдения, но только в 5 случаев они были связаны с приёмом лекарств. Небоагоприятные события включали возбудимость и судороги у 2 пациентов и сомнолентность с преходящей гипотонией у 2 пациентов. Все, коме гипотонии, было ранее задокументировано у пациентов и отмечено в инструкции по применению. Серьёзных лекарственно-зависимых побочных эффектов, приводящих к отмене препарата, зарегистрировано не было. Явных отрицательных последствий для роста не наблюдалось. Результаты данного исследования поддерживают расширение показаний FDA к назначению ЛТЦ у младенцев.

Значимость ЛТЦ у младенцев с судорогами подтверждена в 2 недавних исследованиях. В 2017г Venkatesan и соавторы из Cincinnati Children's Hospital провели ретроспективное одноцентровое исследование ЛТЦ при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) [7]. Из 127 младенцев с диагнозом ГИЭ, наблюдавшихся в 2008 – 2015 гг, приступы развились у 83 пациентов. 80 получали фенобарбитал в качесте стартовой АЭТ; клиническая ремиссия достигнута у 51 (61%) младенца. 32 новорожденных получали ЛТЦ как в качестве стартовой терапии, так и в качестве замены фенобарбитала, клиническая ремиссия достигнута у 27 пациентов (84%). Терапевтическая гипотермия не внесла различие в результаты. Средняя общая дозировка ЛТЦ, необходимая для прекращения приступов, составила 63 мг/кг. Средняя поддерживающая доза – 65 мг/кг/сут. Значимых побочных эффектов зарегистрировано не было. Авторы предполагают, что ЛТЦ может быть использован в качестве препарата первой линии в данной ситуации (ГИЭ).

В апреле 2018г Grinspan и соавторы опубликовали результаты Early Life Epilepsy Study – многоцентрового проспективного обсервационного когортного исследования, в котором сравнивались фенобарбитал и ЛТЦ при лечении младенческой эпилепсии [8]. В исследовании, проведённом с 2012 по 2015 гг, приняли участие 17 медицинских центров на территории США. Включено 155 пациентов с несимптоматической эпилепсией, представленной афебрильными приступами, в возрасте 1 – 12 мес (средний возраст 4,7 мес). У младенцев, получавших ЛТЦ, наблюдался лучший контроль над приступами в течение 3-месячной терапии, а также не требовалось добавление 2го АЭП, в сравнение с получавшими фенобарбитал, 47/117 (40%) и 6/38 (16%), соответственно, p = 0.01. В обеих вышеперечисленных исследованиях авторы рекомендуют проведение более масштабных контролируемых испытаний для выяснения относительной эффективности ЛТЦ в сравнении с фенобарбиталом при лечении неонатальных судорог.

Побочные эффекты. Профиль побочных эффектов ЛТЦ был изучен в многочисленных исследованиях и клинических случаях [1, 9, 10]. Хотя в целом препарат переносится хорошо, около 20-50% пациентов могут испытывать по меньшей мере 1 побочный эффект с момента начала терапии. У детей наиболее часто отмечается головная боль (19%), сомнолентность (13%), боль в животе или рвота (9-13%), слабость (11%), возбудимость (10%), снижение аппетита и изменение поведения, головокружение или раздражительность (7%). Использование ЛТЦ также связывают с возникновением чувства враждебности, депрессией и суицидальными мыслями. Недавние клинические случаи описывают также другие редкие побочные эффекты, связанные с использованием ЛТЦ, включая слуховые и зрительные галлюцинации у 10-летнего мальчика [9] и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными эффектами (DRESS-синдром) у 9-летней девочки. В обоих случаях, симптомы купировались после отмены препарата [10].

Использование пиридоксина для уменьшения когнитивных побочных эффектов. Об использовании пиридоксина (витамин В₆) для предотвращения нежелательного действия ЛТЦ на когнитивные функции (behavioral adverse effects, BAEs) первоначально сообщалось более 10 лет назад; в настоящее время это является относительно распространённой практикой. В ранее описанном когортном исследовании Shellhaas 43 пациентам из 291 (43%), получавшим ЛТЦ в качестве стартовой АЭТ, был назначен пиридоксин для уменьшения риска BAEs [2]. Механизм подобного эффекта от пиридоксина не определен, и рациональность вышеописанной комбинации изучена недостаточно.

Проспективное исследование типа «случай-контроль», оценивающее эффективность пиридоксина для предотвращения или уменьшения BAEs у детей, получающих ЛТЦ, было опубликовано в 2017 году Marino et al в журнале Annals of Pharmacotherapy [11]. Авторы обследовали 50 пациентов (средний возраст 10.2 ± 2.77 лет) с фокальной или генерализованной эпилепсией, получающих ЛТЦ в качестве монотерапии. После 30 дней наблюдения дети были случайным образом распределены в группы, получающие только ЛТЦ и получающие ЛТЦ в комбинации с пиридоксином в дозе 7 мг/кг/сут (максимальная дозировка 350 мг/сут). Пациенты оценивались каждый месяц в течение года по опроснику детской депрессии (Children's Depression Inventory, CDI). Данный опросник позволяет оценить широкий спектр BAEs, включая расстройства настроения, вегетативные функции, самоощущение, социальное поведение и способность ощущать удовольствие. Оценка проводилась по шкале от 0 до 54 баллов, большее число баллов свидетельствовало о более выраженных BAEs. Помимо оценки по CDI, ациенты проходили клинический осмотр и видео ЭЭГ-мониторинг, а также измерение сывороточного уровня ЛТЦ и пиридоксальфосфата (ПФ) – активного метаболита пиридоксина.

Статистически значимых различий в возрасте, типе приступов и количестве баллов по CDI между основной и контрольной группами в начале наблюдения не выявлено. Все пациенты имели нормальные результаты нейровизуализации (МРТ). Средняя суточная доза ЛТЦ в группах также была сходной: 38.6 ± 2.12 мг/кг/сут у пациентов, получавших только ЛТЦ, и 39.2 ± 7.4 мг/кг/сут у пациентов, получавших ЛТЦ с пиридоксином. BAEs часто регистрировались в обеих группах, наиболее часто отмечалось возникновение раздражительности и агрессии с последующей депрессией и дезориентацией. Только 25% пациентов в группе «ЛТЦ + пиридоксин» и 20% пациентов в группе «только ЛТЦ» полностью избавились от BAEs за время исследования. Среднее время развития BAEs составило 7.4 ± 2.8 суток и 7.68 ± 2.86 суток в 2 группах соответственно. В группе, получавшей только ЛТЦ, 66% пациентов прекратили лечение вследствие BAEs, тогда как в группе, получавшей ЛТЦ с пиридоксином, лечение прекратили всего 8% пациентов (р < 0,001). Среднее число баллов по CDI через 12 месяцев было также статистически значимо меньше в группе «ЛТЦ + пиридоксин» - 82% пациентов имели меньше 19 баллов, по сравнению с группой «только ЛТЦ» (29%, р < 0,001). Среднее время купирования BAEs после добавления пиридоксина составило 9 ± 3 суток. Сывороточные уровни ЛТЦ и ПФ были в пределах нормы, побочных эффектов при назначении пиридоксина не зарегистрировано.

Профиль токсичности. ЛТЦ демонстрирует эффективность в относительно широком диапазоне, рекомендуемый диапазон дозировок – 20-60 мг/кг/сут. Максимальная дозировка не установлена, но в нескольких отчетах предполагается, что значимая токсичность редка даже в тех случаях, когда дозировка значительно выходит за пределы рекомендованного диапазона. Обзор 2014 года, включающий 74 ребенка в возрасте от 6 лет с непреднамеренной передозировкой ЛТЦ, не описывает серьёзных побочных эффектов [13]. Другое ретроспективное исследование, изучающее случаи передозировки ЛТЦ с 11-летней глубиной поиска, выявило только 2 случая, в которых требовалась госпитализация, у 1 пациента развились умеренно выраженные побочные эффекты [14].

В выпуске журнала Clinical Neuropharmacology за 2017 год Kartal описал редкий случай, в котором 7-летняя девочка с резистентной формой эпилепсии непреднамеренно получала высокую дозировку ЛТЦ в течение длительного периода времени [14]. ЛТЦ был назначен в дозировке 40 мг/кг/сут, но из-за неправильного понимания родителями, препарат принимался в дозировке 200 мг/кг/сут в течение 55 дней. Когда ошибка была замечена, ребенок был немедленно госпитализирован для наблюдения. Жизненно важные функции и лабораторные показатели оставались в пределах нормы, признаков нейротоксичности не выявлялось. Наблюдение продолжалось 5 дней, дозировка была скорректирована до начальной. Приступы и побочные эффекты не регистрировались в течение 1 года последующего наблюдения.

Будущие исследования. В ближайшее время будут опубликованы онлайн протоколы 4 фазы 2 РКИ. Lyttle et al описывают исследование EcLiPSE, в котором сравниваются фенитоин и ЛТЦ для лечения эпилептического статуса у детей [15]. В данном многоцентровом неослепленном сравнительном исследовании, по меньшей мере 308 детей в возрасте от 6 мес будут случайно распределены в группы, получающие внутривенно фенитоин (20 мг/кг) или ЛТЦ (40 мг/кг). В качестве первичных конечных точек запланировано прекращение приступов, в качестве вторичных – необходимость в доаолнительном АЭП или продолжение приступов, приводящее к необходимости интубации.

Dalziel et al описывают исследование судорожного эпилептического статуса у детей -convulsive status epilepticus pediatric trial (ConSEPT) [16]. В данном исследовании примут участие 200 детей в возрасте 3 – 16 лет из Австралии и Новой Зеландии, с эпилептическим статусом, резистентным к терапии бензодиазепинами. Пациенты будут получать фенитоин или ЛТЦ в тех же дозировках, что и в исследовании EcLiPSE. В качестве первичных конечных точек запланировано прекращение приступов в течение 5 минут после введения препарата, в качестве вторичных – судорожная готовность в течение 2 часов, время прекращения приступов, необходимость в интубации, а также необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Заключение. ЛТЦ является распространённым препаратом выбора для профилактики или лечения эпилептических приступов у младенцев и детей старшего возраста во многих клинических ситуациях. Он демонстрирует определенные преимущества по сравнению с традиционными АЭП, наиболее значимыми из которых являются относительно благоприятный профиль побочных эффектов и отсутствие значимых лекарственных взаимодействий. На протяжении последних 2 лет опубликовано значительное количество работ, подтверждающих его эффективность и профиль безопасности. Данная статья призвана расширить наше понимание препарата, и в то же время служит напоминанием онеобходимости дальнейших исследований с целью оптимизации использования ЛТЦ и поиска редких побочных эффектов.

Список литературы

1. Levetiracetam. Drugs@FDA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021035 (accessed 6/30/18).

2. Shellhaas RA, Berg AT, Grinspan ZM, et al. Initial treatment for non-syndromic early-life epilepsy: an unexpected consensus. Pediatr Neurol 2017;75:73–9.

3. Zhang L, Wang C, Li W. A meta-analysis of randomized controlled trials on levetiracetam in the treatment of pediatric patients with epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2018;14:769–79.

4. Rosati A, Ilvento L, Lucenteforte E, et al. Comparative efficacy of antiepileptic drugs in children and adolescents: a network meta-analysis. Epilepsia 2018;59:297–314.

5. Muramatsu K, Sawaura N, Ogata T, et al. Efficacy and tolerability of levetiracetam for pediatric refractory seizures. Brain Devel 2017;39:231–5.

6. Chung MG, O'Brien NF. Prevalence of early posttraumatic seizures in children with moderate to severe traumatic brain injury despite levetiracetam prophylaxis. Pediatr Crit Care Med 2016;17:150–6.

7. Arzimanoglou A, Lösch C, Garate P, et al. Safety of levetiracetam among infants younger than 12 months: results from a European multicenter observational study. Eur J Paediatr Neurol 2016;20:368–75.

8. Venkatesan C, Young S, Schapiro M, et al. Levetiracetam for the treatment of seizures in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. J Child Neurol 2017;32;210–4.

9. Grinspan ZM, Shellhaas RA, Coryell J, et al. Comparative effectiveness of levetiracetam vs phenobarbital for infantile epilepsy. JAMA Pediatr 2018;172:352–60.

10. Erdogan S, Bosnak M. Hallucination: a rare complication of levetiracetam therapy. North Clin Istanb 2017;4:267–9.

11. Bayram AK, Canpolat M, Cinar SL, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome induced by levetiracetam in a pediatric patient. J Emerg Med 2016;50:e61–e66.

12. Marino S, Vitaliti G, Marino SD, et al. Pyridoxine add-on treatment for the control of behavioral adverse effects induced by levetiracetam in children: a case-control prospective study. Ann Pharmacother 2018;52:645–9.

13. Bodmer M, Monte AA, Kokko J, et al. Safety of non-therapeutic levetiracetam ingestions: a poison center-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:366–9.

14. Lewis JC, Albertson TE, Walsh MJ. An 11-year review of levetiracetam ingestions in children less than 6 years of age. Clin Toxicol 2014;52:964–8.

15. Kartal A. Can high-dose levetiracetam be safe? A case report of prolonged accidental high-dose levetiracetam administration and review of the literature. Clin Neuropharm 2017;40:217–8.

16. Lyttle MD, Gamble C, Messahel S, et al. Emergency treatment with levetiracetam or phenytoin - the EcLIPSE study: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017;18:283. DOI 10.1186/s13063-017-2010-8.

17. Dalziel SR, Furyk J, Bonisch M, et al. A multicenter randomized controlled trial of levetiracetam versus phenytoin for convulsive status epilepticus in children (protocol): convulsive status epilepticus pediatric trial (ConSEPT) – a PREDICT study. BMC Pediatr 2017;17;152. DOI 10.1186/s12887-017-0887-8.