Применение их соединений в медицине.

Цинк Zn, кадмий Сd, ртуть Нg — микроэлементы. В организме взрослого человека содержится 1,8г (0,0024%) Zn, 50 мг (7-10^-5%) Cd, 13мг (2-10^-5%)Нg.

Кадмий и ртуть — примесные элементы. Около 70% ртути сосредоточено в жировой и мышечной ткани. Кадмий локализуется на 30% в почках, остальное в печени, легких, поджелудочной железе.

Цинк — необходимый элемент всех растений и животных. В организме взрослого человека больше всего цинка в мышцах (65%), костях (20%). Остальное количество приходится на плазму крови, печень, эритроциты. Наибольшая концентрация цинка в предстательной железе.

Цинк не проявляет переменной валентности. Видимо поэтому его биокомплексы принимают участие во многих биохимических реакциях гидролиза, идущих без переноса электронов. Ион цинка входит в состав более 40 металлоферментов, катализирующих гидролиз эфиров и белков.

Одним из наиболее изученных является бионеорганический комплекс цинка — фермент карбоангидраза (М_г = 30 000), состоящий, примерно, из 260 аминокислотных остатков.

Ниже схематично представлено положение иона цинка в полости карбоангидразы (КА). Белковый лиганд, связанный с Zn²⁺, представляет активный центр фермента. Цинка в ферменте всего 0,22%. Тем не менее наличие цинка — необходимое условие каталитической активности карбоангидразы, которая обеспечивает гидратацию СО₂:

СО₂ + Н₂О → НСО₃^- + Н⁺

Протекание этой реакции обусловливает нормальное дыхание. В отсутствие карбоангидразы нормальный газообмен был бы затруднен, так как гидратация СО₂ замедлилась бы в 10000000 (10⁷) раз.

Как видно из схемы, координационное число Zn²⁺ в карбоангидразе равно 4. Три связи заняты аминокислотными остатками (Нis — гистидил), а четвертая связывает гидроксил — ион ОН^- или молекулу воды.

Единого мнения о действии карбоангидразы нет. Одни исследователи считают, что цинк координирует молекулу воды, гидратирующую СО₂. Другие полагают (механизм «цинк — гидроксид»), что цинк координирует гидроксильную группу при гидратации СО₂:

ОН^- + СО₂ ⇄ НСО₃^-

Прежде полагали, что карбоангидраза катализирует только обратимую гидратацию СО₂. Однако имеются данные о каталическом действии карбоангидразы на превращение карбонильной группы (С=О) субстрата в карбоксильную (СООН). В этом случае механизм действия карбоангидразы подобен действию другого цинксодержащего фермента — карбоксипептидазы (КОП).

Одна из наиболее изученных форм КОП имеет 307 аминокислотных остатков (содержание цинка 0,19%). Схему реакции превращения карбонильной группы субстрата в карбоксильную, катализируемой КОП, можно представить следующим образом:

Механизм действия КОП окончательно не выяснен, и возможны два варианта.

Механизм «цинк — карбоксил» предполагает, что субстрат вытесняет молекулу воды, координированную цинком. Затем карбонильная группа образует связь с ионом цинка. Другой механизм не предполагает образование связи через карбоксил фермента.

Цинк не входит в состав дипептидаз — ферментов, катализирующих гидролиз дипептидов — веществ, состоящих из двух аминокислот.

Цинк образует бионеорганический комплекс с инсулином — гормоном, регулирующим содержание сахара в крови.

Потребность человека в цинке полностью удовлетворяется пищевыми продуктами: мясными, молочными, яйцами.

При недостатке цинка в растениях нарушаются белковый и углеводный обмен, тормозится синтез хлорофилла и витаминов. Дефицит цинка устраняется при использовании цинксодержащих удобрений.

Токсичность соединений IIБ-группы увеличивается от цинка к ртути.

Водорастворимые соединения оказывают раздражающее действие на кожу. При попадании внутрь организма вызывают отравление.

Токсичны и сами металлы. При вдыхании паров цинка (воздух цинковых производств) появляется «металлическая» лихорадка. Отравление парами ртути в средние века получило название «болезнь сумасшедшего шляпочника».

Содержание ртути в пищевых продуктах (в морских, как в Японии) приводит к «болезни миномата».

Токсичность ртути связана с агглютинацией (склеиванием, слипанием) эритроцитов, ингибированием ферментов.

Например, сулема НgСl₂ вызывает изменение размеров, осмотическую хрупкость и снижение деформируемости эритроцитов, которая необходима для их продвижения по капиллярам.

Токсичность кадмия связана с его сродством к нуклеиновым кислотам. В результате его присоединения к ДНК нарушается ее функционирование.

Хроническая интоксикация кадмием и ртутью может нарушить минерализацию костей. Это связано с близостью ионных радиусов. Поэтому токсичные элементы могут замещать кальций. Это приводит к образованию апатита несовершенной структуры вследствие искажения параметров кристаллического компонента костной ткани. В результате снижается прочность костей.

Соединения Zn, Сu, Нg могут вызывать нарушение белкового обмена, что проявляется в выделении белков плазмы через почки (протеинурия).

Токсичное действие соединений группы IIБ на организм вызывается еще и тем, что ионы этих металлов вступают во взаимодействие с сульфгидрильными SН-группами белков, ферментов и аминокислот.

При взаимодействии ионов металлов с SН-группами образуются слабодиссоциирующие и, как правило, нерастворимые соединения. Поэтому блокирование сульфгидрильных групп приводит к подавлению активности ферментов и свертыванию белков. Ионы двухвалентных металлов блокируют одновременно две SН-группы.

В реакциях подобного типа ионы металлов выступают акцептором, а сера — донором электронов.

Наиболее выражено химическое сродство SН-группам у ртути. Очевидно, это связано с тем, что комплексообразующие свойства ртути выше и она образует более прочные связи с серой.

SН-группы входят в состав более 100 ферментов, активность которых может быть подавлена из-за блокирования этих групп. Поэтому очевидно, насколько важно знать механизм блокирования и методы лечения при отравлении организма металлами.

Известно, что токсические свойства элементов зависят от той химической формы, в какой они попадают в организм. Наиболее токсичны те формы, которые растворяются в липидах и легко проникают через мембрану в клетку.

В литературе описан случай массового отравления ртутью в Японии. Неорганические соединения ртути под действием ферментов микроорганизмов превращались в метилртуть:

Нg²⁺ + СН₃^- → СН₃Нg⁺

Метилртуть накапливалась в рыбе, а затем с пищей попадала в организм человека. Из-за того, что СН₃Нg⁺ растворяется в липидах, она накапливается в организме, в том числе и в мозге. Постепенно концентрируясь, метилртуть вызывает необратимые разрушения в организме и смерть.

Использование соединений цинка и ртути в медицине основано на их вяжущем, прижигающем и антисептическом действии. В качестве глазных капель применяют 0,25%-ный водный раствор цинк сульфата ZnSО₄. В стоматологии цинк хлорид ZnСl₂ используют для прижигания папилом, для лечения воспаленных слизистых. Применяется также цинк оксид ZnО.

Хлорид ртуть (II) Нg₂Сl₂ (сулема) очень ядовита и ее водные растворы при больших разбавлениях (1:1000) применяются для дезинфекции. Для лечения кожных и венерических заболеваний применяют мази, содержащие оксид ртути (II) НgО и сульфид ртути (II) НgS. Хлорид ртути (I) Нg₂Сl₂ (каломель) плохо растворяется в воде и поэтому мало ядовита. Эту соль применяют в ветеринарии как слабительное средство.

Ртуть при обычных условиях — жидкий металл, который способен растворять другие металлы. При этом образуются твердые сплавы — амальгамы. В стоматологии для пломбирования зубов издавна применяли амальгамы серебра и кадмия. Они химически инертны, легко размягчаются при нагревании и поэтому легко формуются.

Жидкая ртуть используется в ряде приборов, применяемых в медицине. Например, для измерения артериального давления, в медицинских термометрах.

Источники ультрафиолетового света — ртутно-кварцевые лампы медицинского назначения содержат газообразную ртуть (пары). При облучении светом этих ламп больничных помещений уничтожаются микроорганизмы, содержащиеся в воздухе. С помощью ультрафиолетовых лучей лечат различные кожные заболевания.

Таким образом, по характеру функционирования и воздействия на организм металлы IIБ-группы можно разделить на жизненнонеобходимый элемент Zn и токсичные примесные элементы Сd и Нg.

 

Семейство платины.

В подгруппу платины входит шесть переходных металлов. По числу электронов на 4dЗs-орбиталях (Ru, Rh, Рd) и 5d6s-орбиталях (Оs, Ir, Рt) и по аналогии физико-химических свойств все элементы VI IIБ-группы делятся на три подгруппы: 1) Ru — Оs; 2) Rh — Ir; 3) Рd — Рt. Атомный радиус у всех шести элементов изменяется в небольшом интервале: 134 пм (Ru) — 139 пм (Рt).

В электрохимическом ряду все платиновые металлы стоят после водорода. По значениям электроотрицательности все элементы группы ближе к неметаллам, чем к металлам. Поэтому соединения этих металлов проявляют амфотерность, выраженную в разной степени. Гидроксиды не всех этих элементов растворяются и в кислоте и в щелочи. Тем не менее, элементы семейства платины образуют не только катионные, но и анионные комплексы. Устойчивые валентные состояния для элементов семейства платины следующие: Ru — IV, VI, VIII; Rh — III, IV; Рd — II, IV; Оs — IV, VI; Ir — III, IV; Рt — II, IV.

Гидроксиды Ru, Rh, Рd, Оs, Ir и Рt в четырехвалентном состоянии существуют в форме МО₂∙nН₂О, где n = 2 (для платины n = 2, 3). Содержание воды зависит от температуры.

Гидроксиды Rh, Рd и Рt растворяются в кислотах и щелочах:

РtO₂∙3Н₂О + 2NаОН → Na₂[Рt(ОН)₆] + Н₂О

РtO₂∙3Н₂О + 6НСl → H₂[РtСl₆] + 5Н₂О

В обычных условиях платиновые металлы не взаимодействуют с такими сильными окислителями, как F₂, Сl₂ и О₂. Низкая реакционная способность элементных веществ определяется большой энергией связи в кристаллической решетке. Та же причина определяет высокие температуры плавления и большие значения плотности.

Только платина реагирует без нагревания с окисляющей смесью кислот

3Рt + 18НСl + 4НNО₃ ⇄ 3H₂[PtСl₆] + 4NО + 8Н₂О

или с соляной кислотой в присутствии кислорода

Рt + 6НСl + О₂ ⇄ Н₂[РtСl₆] + 2Н₂О

Все металлы платинового семейства, кроме иридия, переходят в четырехвалентное состояние при сплавлении со щелочными окисляющими смесями. Например:

Ru + 2КОН + 3КNО₃ → К₂RuО₄ + 3КNО₂ + Н₂О

Иридий переходит в трехвалентную форму.

При нагревании платиновые металлы реагируют с NаСl или НСl в токе хлора, что приводит к образованию комплекса. Например:

Ir + 2NаСl + 2Сl₂ → Na₂[IrСl₆]

Платина при нагревании может образовывать цианидный комплекс:

Рt + 6КСN + 4Н₂О → К₂[Рt(СN)₆] + 4КОН + 2Н₂

Элементы платинового семейства образуют комплексные соединения с координационными числами 4 и 6. Наиболее изучены цианидные, галогенидные и аммиачные комплексы. Комплексные соединения могут быть катионные, анионные и нейтральные. Катионный комплекс:

[Рt(NН₃)₂Сl₂] + 2NН₃ → [Рt(NН₃)₄Сl₂]

Нейтральный комплекс:

[Рt(NН₃)₄]Сl₂ + 2НСl ⇄ [Рt(NН₃)₂Сl₂] + 2NН₄Сl

Катионно-анионный комплекс:

[Рt(NН₃)₄]Сl₂ + К₂[РtСl₄] → [Рt(NН₃)₄] [РtСl₄] + 2КСl

Применение соединений платиновых элементов в медицине. Многочисленные исследования показали, что цис-изомер дихлородиамминплатины(II) [Рt(NН₃)₄]Сl₂ оказывает лечебное действие при раковых заболеваниях. Действие этого комплекса основано на том, что в нем происходит постепенное замещение хлорид-ионов хелатирующими лигандами. Такими лигандами являются аминокислотные остатки в белках. Координация идет за счет взаимодействия металла с атомами азота лиганда. После замещения хлорид-ионов создаются условия для замещения и групп NН₃. В результате платина образует четыре связи с новыми лигандами. Это свойство цис-дихлородиамминплатины приводит к образованию устойчивого комплекса с молекулой ДНК. Таким образом, это вещество ингибирует синтез ДНК. Интересно отметить, что транс-изомер дихлородиамминплатины (II) токсичен, но противоопухолевым действием не обладает.

Наряду с цис-дихлор-диамминплатиной (II) противоопухолевой активностью обладают и другие комплексы, содержащие в качестве лигандов амины и хлорид-ионы. Например, цыс-диамминтетрахлорплатина (IV) [Рt(NН₃)₂Сl₄] и цис-дианилиндихлороплатина (II) [Pt(NH₂C₆H₅)₂Cl₂]:

Сплавы Рt — Ir и Рt — Аu применяются в ортопедической стоматологии, для изготовления шприцов; сплавы Рd—Аu, Рd—Аu—Рt, Рd—Рt—Ir — для изготовления хирургических инструментов, в ортопедической стоматологии используют сплавы Рd—Аu или Рd—Аg,Сu,Ir. Вживляемые в сердце электроды для стимуляции изготовлены из сплава Рt—Ir; Ir—Рt — эталон массы (а раньше и длины). Для дезинфекции питьевой воды применяют О₃, его можно получить по реакции:

, где Ir — катализатор (порошкообразный иридий).

Оксид осмия (VIII) ОsO₄ применяется как фиксатор ткани (липидный стабилизатор) для гистологических исследований в виде 1%-ного раствора в ацетоне. ОsO₄ можно использовать и для электронно-микроскопического выявления ферментов. Механизм действия ОsO₄ может быть представлен в следующем виде:

Восстановление может идти глубже и будет образовываться Оs₂О₃ или ОsО. Все эти соединения имеют темно-коричневый или черный цвет, т.е. обеспечивается эффект контрастирования участка клетки или ткани (образуются эфиры холестерина и триглицеридов)

Комплекс [Ru(NН₃)₄(ОН)Сl]Сl — рутениевый красный также применят для анатомических и гистологических исследований. Его раствор (1:5000) окрашивает в розово-красные тона пектин.