II. Анализ активности тромбоцитарно-сосудистого механизма гемостаза. 3 страница

 

Дефицит фолиевой кислоты

Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100-200 мкг, следовательно, ее запасов в организме (10-15мг) хватает всего на несколько месяцев, а при повышенном расходе этого витамина на гораздо меньший срок.Дефицит фолиевой кислоты может быть результатом ее недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания, например при целиакии (см.2.22-2.24) и спру. Герпетиформный дерматит сопровождается целиакией и, следовательно, дефицитом фолиевой кислоты (см.2.25). Основная причина дефицита фолиевой кислоты – беременность; в это время потребность в фолиевой кислоте возрастает с нормальных 100-200 до 350 мкг/сут. Частота этого осложнения у беременных в настоящее время снизилась благодаря профилактическому приему фолиевой кислоты. К другим причинам повышенного потребления фолиевой кислоты относятся заболевания, сопровождающиеся ускоренным разрушением кроветворных либо других клеток (см.2.5). При этом значительное увеличение потребности в фолиевой кислоте в сочетании с недостаточным ее поступлением может привести к мегалобластной анемии.

 

Нарушения обмена витамина В₁₂ и фолиевой кислоты.

Нарушения витамина В₁₂ и фолиевой кислоты бывают наследственными и приобретенными. Недостаточность транскобаламина II наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется у гомозигот мегалобластной анемией, обусловленной нарушением транспортировки витамина В₁₂ в костный мозг и другие ткани. Симптомы возникают в первые месяцы жизни. Описано множество редких нарушений обмена фолиевой кислоты. Кроме того, мегалобластная анемия может развиться при лечении антагонистами фолиевой кислоты, подавляющими дигидрофолатредуктазу (например, метотрексатом и пириметамином).

 

Другие причины

При мегалобластной анемии, возникшей в ходе химиотерапии антиметаболитами, например гидроксимочевиной или цитарабином, морфологические изменения подобны тем, что возникают при дефиците витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Тем не менее дизэритропоэз часто выражен сильнее.

При остром эритромиелозе (вариант М6 по классификации FAB) и миелодиспластических синдромах мегалобластные изменения наблюдаются только в эритроидном ростке. Наблюдаемые при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты гигантские метамиелоциты, гиперсегментированные нейтрофилы, а также другие нарушения лейкопоэза и мегакариоцитопоэза отсутствуют.

Мегалобластную анемию могут вызвать и те наследственные нарушения обмена веществ, которые затрагивают обмен витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, например оротовая ацидурия, обусловленная нарушением синтеза пиримидина.

 

Лечение мегалобластных анемий

При авитаминозе В₁₂ назначают гидроксикобаламин, 1 мг в/м или п/к, например, курсом из 6 инъекций. Для поддерживающего лечения повторяют курс с интервалами 3 мес. Дефицит фолиевой кислоты излечивается путем ежедневного приема этого витамина внутрь в течение 4 мес. Если причину дефицита, например тяжелую гемолитическую анемию или сублейкемический миелоз, устранить невозможно, требуется постоянный прием фолиевой кислоты. При тяжелой мегалобластной анемии, когда нужно незамедлительно начать лечение, можно назначить оба витамина до тех пор, пока не будет установлена причина анемии. В некоторых странах, в том числе в США, для профилактики дефектов нервной трубки у плода практикуется обогащение пищевых продуктов фолиевой кислотой.

 

Другие причины макроцитоза

Макроцитоз возможен при многих заболеваниях костного мозга,сопровождающихся нарушением эритропоэза, отложением липидов в мембране эритроцитов либо влияющих на размер эритроцитов посредством других механизмов (см.2.26). При злоупотреблении алкоголем средний эритроцитарный объем часто бывает увеличенным, даже на фоне нормальной концентрации гемоглобина.

 

 

Рис.2.5

Рис.2.6

 

 

Рис.2.7

Рис.2.8

Рис.2.9

Рис.2.10

Рис.2.11

Рис.2.12

Рис.2.13

Рис.2.14

Рис.2.15

Рис.2.16

Рис.2.17

Рис.2.18

Рис.2.19

Рис.2.20

Рис.2.21

Рис.2.22

Рис.2.23

Рис.2.24

Рис.2.25

Рис.2.26

 

 

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии развиваются в результате ускоренного разрушения эритроцитов. При этом в большинстве случаев наблюдается внесосудистый гемолиз – разрушение эритроцитов макрофагами печени и селезенки (как и в норме). Внутрисосудистый гемолиз – разрушение эритроцитов прямо в сосудистом русле – встречается намного реже (как при острых, так и при хронических гемолитических анемиях) (см.2.27). Клинические и лабораторные проявления зависят от того, где преимущественно происходит разрушение эритроцитов.

Из клинических симптомов помимо бледности нередко наблюдаются легкая непостоянная желтух и спленомегалия. Вследствие избыточной продукции билирубина могут образовываться пигментные желчные камни. Лабораторные данные включают повышение содержания непрямого билирубина в сыворотке, стеркобилиногена в кале и уробилиногена в моче (из-за гемолиза); гаптоглобин в сыворотке отсутствует. Из-за компенсаторного усиления эритропоэза развиваются ретикулоцитоз и гиперплазия эритроидного ростка (см.2.28). При многих гемолитических анемиях набдюдаются характерные морфологические изменения эритроцитов. В тяжелых случаях в мазке крови обнаруживают полихромазию (следствие выраженного ретикулоцитоза) и единичные нормобласты (результат экстрамедуллярного кроветворения(см.2.29).

При анемиях вызванных повреждением гемоглобина и других эритроцитарных белков окислителями, суправитальная окраска эрироцитов позволяет обнаружить тельца Гейнца (см.2.30).Внутрисосудистый гемолиз сопровождается гемоглобинемией, гемоглобинурией (см.2.31), метгемоглобинемией, метгемальбуминемией и гемосидеринурией (см.2.32).

 

Классификация гемолитических анемий по Идельсону.

1. Наследственные гемолитическии анемии делятся по патогенезу на мембранопатии, гемоглобинопатии и энзимопатии. Наиболее распространенной мембранопатией является микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара. Микросфероцитоз формируется в результате того, что в мембране эритроцитов понижено содержание белка спектрина, как следствие понижается осмотическая резистентность мембраны эритроцитов и она становится повышенно проницаемой для ионов натрия и воды. В результате чего эритроциты приобретают сферическую форму, а срок их жизнедеятельности сокращается примерно в 2 раза.

Примером энзимопатий является недостаточность Г-6-ФД, в результате снижается восстановление глютатиона, что приводит к нарушению нейтрализации лекарств – окислителей, в результате избыточного окисления происходит повреждение мембран эритроцитов.

Гемоглобинопатии – обусловлены наследственным нарушением синтеза гемоглобина и появлением аномальных форм гемоглобина. Например, при серповидноклеточной анемии или талассемиях.

2. Приобретенные гемолитические анемии подразделяют на иммунные и неимунные. К иммунным относят изоиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные. Изоиммунные наблюдаются при резус конфликте и конфликте по системе АВО. Гетероиммунные, формируются при наличии антител к антигенам, фиксированным на эритроцитах. Аутоиммунные, формируются при отмене иммунологической толерантности. Например, при снижении содержания Т-супрессоров.

Неиммунные – формируются под действием гемолитических ядов.

 

Гематологическая характеристика гемолитических анемий: нормобластическая, нормоцитарная, приобретенная, в случае наследственных анемий указывается проявление генетического дефекта (микросфероцитарная, серповидноклеточная, дефект Г6-ФДГ и т.д.), нормохромная, в случае приобретенной гемолитической анемии возможна гиперхромия за счет свободного гемоглобина плазмы крови, гиперрегенераторная, с выраженным анизо и пойкилоцитозом, сопровождающаяся лейкоцитозом.

При гемолитических анемиях в крови всегда бывает повышено содержание непрямого билирубина.

 

Остановимся более подробно на характеристиках отдельных видов гемолитических анемий.

Наследственные гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии возникают под действием эндоэритроцитарных факторов. Их классификация представлена в табл.2.33.

Мембрана эритроцита.

Мембрана эритроцита представляет собой двойной липидный слой, в котором гидрофильные фосфатные группы фосфолипидов обращены к наружной и внутренней повехностям мембраны, а гилрофобные цепи жирных кислот – внутрь (см.2.34). Кроме того, двойной липидный слой содержит холестерин. Помимо липидов в мембрану включены многочисленные белки. Среди них выделяют трансмембранные (например, белок полосы 3 и гликофорины А и С) и периферические (спектрин, актин, анкирин, белки полос 4.1 и 4.2). Периферические белки формируют сплошную сеть вдоль внутренней поверхности мембраны эритроцита – своеобразный цитоскелет. Номера полос соответствуют расположению белков при электрофорезе в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия и последующей окраске кумасси синим. 

С наружной стороны мембраны к фосфолипидам и белкам прикрепляются углеводные цепи, которые могут служить антигенами групп крови либо рецепторами вирусов. Спектрин представляет собой гетеродимер из двух перекрученных друг с другом субъединиц – α и β. Анкирин соединяет β-спектрин с белками полосы 3 (крупными трансмембранными белками), а хвостовая часть β-спектрина прикреплена к белку полосы 4.1 В итоге формируются тетрамеры спектрина. Белок полосы 4.1 соединяется с гликофорином А или с аминофосфолипидами, обепечивая тем самым дополнительную точку связывания цитоскелета с внутренней поверхностью мембраны.

Системы эритроцитарных антигенов

Мембрана эритроцита несет огромное количество различных антигенов. Многие из них представляют собой углеводные цепи, прикрепленные к мембранным белкам или липидам. Известно свыше 600 эритроцитарных антигенов. Антигены эритроцитов важны для трансфузионной терапии. Антитела к эритроцитарным антигенам можно обнаружить при аутоиммунных гемолитических анемиях (например, анти-i-антитела при инфекционном мононуклеозе или антитела к антигенам системы Rh при аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами).

Наследственный микросфероцитоз

Наследственный микросфероцитоз обусловлен дефектами белков, прикрепляющих цитоскелет эритроцита к клеточной мембране (то есть нарушениями вертикальных связей в цитоскелете). Описаны дефекты анкирина, спектрина, белка полосы 3, а также вогнутые эритроциты, но при прохождении через селезенку и другие органы ретикулоэндотелиальной системы они утрачивают часть мембраны и превращаются в ригидные сферические клетки, которые довольно быстро погибают. Селезенка служит основным местом разрушения эритроцитов.

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Характерны анемия, желтуха и спленомегалия. В мазке крови обнаруживают микросфероциты (см.2.35). Осмотическая стойкость эритроцитов снижена; спонтанный гемолиз усилен, но уменьшается, если перед инкубацией в кровь добавить глюкозу (см.2.36).

Спленэктомия существенно увеличивает срок жизни эритроцитов и нормализует уровень гемоглобина. В удаленной селезенке обнаруживают многочисленные микросфероциты, застрявшие в селезеночных тяжах.

Наследственный овалоцитоз

Признак наследственного овалоцитоза – вытянутые, удлиненные эритроциты. Причиной болезни служат наследственные дефекты белков цитоскелета, прежле всего спектрина и белка полосы 4.1, которые нарушают горизонтальные связи цитоскелета (см.2.37). При дефектах спектрина нарушается соединение димеров между собой и уменьшается доля тетрамеров спектрина. Проявления гетерозиготной формы заболевания разнообразны: у некоторых больных наблюдаются анемия и спленомгалия, но в большинстве случаев срок жизни эритроцитов укорачивается незначительно или не изменяется вовсе. И анемии либо нет, либо она легкая. При гомозиготной, редкой, форме заболевания (и иногда при гетерозиготной наблюдаются тяжелая анемия с выраженным гемолизом и со спленомегелией, а также наследственный пиропойкилоцитоз – разные причудливые деформации эритроцитов.

Меланезийский овалоцитоз

Меланезийский овалоцитоз – бессимптомное заболевание, обнаруживаемое у 30% жителей прибрежных районов Папуа-Новой Гвинеи и Малайзии. Тип неизвестен. Гомозиготы, по-видимому, нежизнеспособны. Гетерозиготы относительно устойчивы к малярии.

Другие мембранопатии

К редким наследственным дефектам мембраны эритроцитов относятся также наследственный стоматоцитоз и синдром Мак-Лауда, проявляющийся акантоцитозом.

Метаболизм эритроцита

На протяжении всей жизни эритроцита, которая длится примерно 120 сут., энергетическим субстратом ему служит глюкоза. Благодаря анаэробному гликолизу и пентозофосфатному пути (см.2.38) эритроциты получают энергию для поддержания собственной формы и гибкости, а также для работы Na⁺, K⁺-АТФазы и кальциевого насоса, поддерживающих ионный состав эритроцита. АТФ не только служит источником энергии, но и вместо 2,3-ДФГ может регулировать диссоциацию оксигемоглобина. Основной органический фосфат эритроцита – 2,3-ДФГ – образуется по пути Рапопорта – Люберинга (см.2.39). Чем больше содержание 2,3-ДФГ в эритроците, тем легче гемоглобин отдает кислород. Метаболизируя глюкозу, эритроцит получает также НАДН, НАДФН и восстановленный глутатион – соединения, защищающие мембрану, другие клеточные структуры и гемоглобин от окислителей.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Фермент Г-6-ФД необходим абсолютно всем клеткам, но при его недостаточности страдают в основном эритроциты – вероятно, потому, что катализируемая Г-6-ФД реакция служит для них единственным источником НАДФН и в течение всего срока своей жизни эритроциты существуют без ядра. Активность Г-6-ФД снижается по мере старения эритроцитов. Ген Г-6-ФД обладает полиморфизмом. Самый распространенный, нормальный, вариант Г-6-ФД называется вариантом В. Примерно у 40% выходцев из Африки обнаруживается Г-6-ФД, отличающаяся от варианта В электрофоретической подвижностью, но обладающая нормальной активностью. Этот вариант Г-6-ФД называется вариантом А.

У большинства из остальных вариантов Г-6-ФД, которых известно несколько сотен, активность снижена (см.2.40). В мире насчитывается примерно 400 млн больных с недостаточностью Г-6-ФД. В зависимости от активности Г-6-ФД население земного шара можно разделить на пять групп.

1.Тяжелая недостаточность Г-6-ФД с несфероцитарной гемолитической анемией.

2. Активность менее 10% нормы, сюда относятся средиземноморский и азиатский варианты Г-6-ФД; несфероцитарной гемолитической анемии нет.

3.Активность от 10до 60% нормы, сюда относится вариант А.

4. Нормальная активность.

5.Повышенная активность.

Чаще всего заболевание проявляется гемолитическими кризами – острым внутрисосудистым гемолизом, спровоцированным окислителями (лекарственными средствами, конскими бобами), диабетическим кетоацидозом, гепатитом и другими тяжелыми инфекциями. Характерны выраженный пойкилоцитоз (см.2.41), тельца Гейнца (см.2.30) и гемоглобинурия (см.2.31). Тяжелая недостаточность Г-6-ФД сопровождается несфероцитарной гемолитической анемией. Из ранних проявлений возможна желтуха новорожденных.

Ген Г-6-ФД расположен на Х-хромосоме, поэтому у мужчин пенетрантность мутантного гена полная. В каждой клетке женского организма активна лишь одна Х-хромосома, вторая инактивирована; следовательно, у гетерозиготных женщин имеются два вида эритроцитов: нормальные и с недостаточностью Г-6-ФД. Поскольку дефектный фермент предохраняет от тропической малярии (возбудитель Plasmodium falciparum), распространенность недостаточности Г-6-ФД высока в эндемических очагах малярии, в том числе бывших. Изредка недостаточность Г-6-ФД служит причиной дисфункции лейкоцитов, а также гипербилирубинемии при желтухе новорожденных и вирусных гепатитах.

Недостаточность пируваткиназы

Недостаточность пируваткиназы – самое частое из наследственных нарушений анаэробного гликолиза. Специфических морфологических изменений в эритроцитах нет (см.2.42); иногда обнаруживают эхиноциты, обычно после спленэктомии. Спленэктомия обычно вызывает выраженный ретикулоцитоз. При недостаточности пируваткиназы спонтанный гемолиз не уменьшается при добавлении в кровь глюкозы. Диагноз ставят по результатам определения активности пируваткиназы.

Недостаточность 5^,-нуклеотидазы

Для этой редкой наследственной гемолитической анемии характерна базофильная зернистость эритроцитов – остатки нерасщепленной РНК (см.2.43). Фермент 5^,-нуклеотидаза катализирует дефосфорилирование рибонуклеотидов до легко диффундирующих рибонуклеозидов – важный этап расщепления РНК в ретикулоцитах. Свинец тоже ингибирует 5^,-нуклеотидазу.

 

Приобретенные гемолитические анемии

Приобретенные гемолитические анемии, как правило, обусловлены экзоэритроцитарными факторами. Классификация приведена в табл.2.44.

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии характеризуются положительной прямой пробой Кумбса (см.2.45) и бывают двух видов: с тепловыми антителами и с холодовыми антителами в зависимости от того, при какой температуре – 37⁰С или 4⁰С – антитела реагируют с эритроцитами). Аутоимммунная гемолитическая анемия может развиваться в любом возрасте, нередко на фоне других заболеваний (см.2.46). Тяжесть анемии бывает различной. Для аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами характерен выраженный микросфероцитоз (см.2.47 и 2.48). Холодовые антитела, как правило, относятся к классу IgM и способны вызвать внутрисосудистый гемолиз. В мазке крови можно обнаружить выраженную аутоагглютинацию эритроцитов (см.2.49). У большинства больных гемолиз возникает в ответ на переохлаждение и часто сопровождается синдромом Рейно (см.2.50). Изредка в мазке крови находят розетки из нейтрофилов и эритроцитов (см.2.51).

При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами часто удается достичь ремиссии с помощью высоких доз глюкокортикоидов; в отсутствии эффекта показана спленэктомия. При аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами следует избегать охлаждения; в ряде случаев помогают алкилирующие средства.

Лекарственная иммунная гемолитическая анемия

Существуют три механизма развития лекарственной иммунной гемолитической анемии:

-образование антител к комплексу эритроцит – лекарственное средство (пример – пенициллины);

-отложение комплекса белок – антитело – лекарственное средство на поверхности эритроцита (примеры – хинин и рифампицин);

-развитие аутоиммунного процесса (примеры – метилдофа и флударабин).

Аллоиммунная гемолитическая анемия

Аллоиммунная гемолитическая анемия развивается после переливания несовместимой крови, прежде всего крови, несовместимой по системе АВ0. Возможен массивный внутрисосудистый гемолиз. В мазке обычно обнаруживают аутоагглютинацию эритроцитов и микросфероцитоз. Вторая разновидность аллоиммунной гемолитической анемии – гемолитическая болезнь новорожденных – результат несовместимости крови матери и плода по системе АВ0 или антигенам системы Rh.

 

Гемолитические анемии, обусловленные механическим повреждением эритроцитов

Механическое повреждение эритроцитов ведет к их фрагментации и гемолизу. Это происходит, в частности, при соприкосновении эритроцитов с протезированными клапанами сердца и при прохождении по мелким сосудам, на стенках которых образовались отложения фибрина. В последнем случае говорят о микроангиопатической гемолитической анемии. Ее причиной служит диссеминированное внутрисосудистое свертывание, в частности, при муцинозном раке, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическом синдроме, сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, злокачественной артериальной гипертонии.

 

Симптоматические гемолитические анемии

При многих системных заболеваниях причиной анемии бывает гемолиз. При почечной недостаточности могут появиться эритроциты с треугольными, шиповидными или шпоровидными выростами. Первые называют эхиноцитами, вторые - акантоцитами. Признак гемолиза, вызванного заболеванием печени, - мишеневидные эритроциты; тяжелая печеночная недостаточность часто сопровождается массивным гемолизом с выраженным аканцитозом.

 

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

При этом заболевании нарушение возникает на уровне стволовых кроветворных клеток: в костном мозге образуются эритроциты с дефектной мембраной, чрезвычайно чувствительные к литическому действию комплемента. В результате развивается хронический внутрисосудистый гемолиз (см.2.32). Дефект обусловлен нарушением синтеза гликозилфосфатидилинозитола – гликолипида, который заякоривает в мембране эритроцита множество белков. К ним относятся, во-первых, три белка, взаимодействующие с комплементом, - протектин (СD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса), фактор ускорения распада (CD55) и С8-связывающий белок, а также СD58,АХЭ,ЩФ и низкоаффинный рецептор Fс-фрагмента IgG(FcγRIII). Чрезмерная чувствительность к действию комплемента, по-видимому, обусловлена отсутствием протектина. Синтез гликозилфосфатидилинозитола нарушается вследствие дефектов α-1,6-N-ацетилглюкозаминилтрансферазного комплекса, к которым приводят мутации гена PIGA. У больных часто развивается дефицит железа. Обычно снижается клеточность костного мозга; число ретикулоцитов меньше, чем при других гемолитических анемиях равной тяжести. Число лейкоцитов и тромбоцитов также нередко снижено. У многих больных наблюдаются рецедивирующие венозные тромбозы. Иногда заболевание начинается с синдрома Бадда – Киари. Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии ставят при положительной пробе Хэма.

 

Другие гемолитические анемии

Тяжелая гемолитическая анемия возможна при клостридиальном сепсисе и ряде других инфекций, включая малярию и бартонеллез. Причиной гемолитической анемии могут служить обширные ожоги, укусы змей и пауков, отравления. Передозировка лекарственных средств с окисляющими свойствами, например сульфасалазина или дапсона, тоже может вызвать тяжелый гемолиз. При болезни Вильсона гемолиз, по видимому, возникает из-за повреждения эритроцитов окислителями вследствие избытка меди.

 

Наследственные гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии обусловлены либо недостаточной продукцией нормальных цепей глобина(количественные гемоглобинопатии, или талассемии), либо образованием аномальных гемоглобинов вследствие мутации генов глобина(качественные гемоглобинопатии). Однако различия между этими двумя группами заболеваний неабсолютны.

Талассемии

В основе классификации α-талассемий лежит число затронутых мутациями генов α-цепей глобина. Этих генов всего четыре – по два на каждый из гомологичных хромосом. Символом α^о? Обозначают делецию или инактивацию обоих генов на одной из хромосом, символом α – делецию или инактивацию лишь одного из них; в последнем случае заболевание протекает в более легкой форме.

 Для β–талассемий обычно используется клиническая классификация, делящая эти болезни на три группы:

-большая талассемия (гомозиготная β-талассемия): характеризуется полным отсутствием β-цепей глобина;

-малая талассемия (гетерозиготная β–талассемия): характеризуется сниженным синтезом β-цепей;

-промежуточная талассемия: это может быть легкая форма гомозиготной β-талассемии, результат сочетания β-талассемии с другой гемоглобинопатией или необычно тяжелая форма гетерозиготной β-талассемии.Символом β^о обозначают мутации β-цепи глобина, при которых синтез β-цепи полностью отсутствует, символом β⁺- мутации, при которых синтез снижен.

Как, правило, β-талассемии возникают в результате точечных мутаций в экзонах или прилежащих к ним участках, ведущих, в частности, к нарушению сплайсинга, сдвигу рамки считывания или образованию терминирующего кодона, который преждевременно прекращает трансляцию (нонсенс-мутации). Причиной β-талассемий бывают и делеции гена, но они все же более характерны для α-талассемий. Известно свыше 180 разных мутаций, вызывающих β-талассемии.

Большая талассемия

Клинические признаки большой талассемии, или анемии Кули, - это результат сочетания тяжелой анемии со значительным усилением эритропоэза, преимущественно неэффективного, сопровождающегося чрезмерной активностью костного мозга и экстрамедуллярным кроветворением. При недостаточности трансфузионной терапии утолщаются плоские кости лицевого и мозгового черепа и увеличивается объем костного мозга во всех костях. Возможны тяжелый остеопороз и преждевременное закрытие эпифизарных зон роста. Даже при достаточно частых переливаниях крови и применении комплексообразующих средств остеопороз – далеко не редкость, особенно у мужчин, а также при сахарном диабете и задержке полового развития. Возможны патологические переломы.Еще один признак – увеличение печени – и селезенки, прежде всего из за экстрамедуллярного кроветворения, но также из-за усиленного разрушения эритроцитов и перегрузки железом.

 

Рис.2.27

Рис.2.28

Рис.2.29

Рис.2.30

Рис.2.31

Рис.2.32

Рис.2.33

Рис.2.34

Рис.2.35

Рис.2.36