Asparaginase - аспарагиназа

Физико-химические свойства - аспарагиназа яв­ляется ферментом, продуцируемым Е. coli; белый или почти белый гигроскопичный порошок, рас­творим в воде. Выпускается в лиофилизированном виде, с добавлением маннитола, после разведения рН составляет около 7,4. Активность аспарагиназы выражается в международных единицах действия (ME). Аспарагиназа также известна под следую­щими названиями: L-аспарагиназа (L-asparagi-nase), L-аспарагин амидогидролаза (L-asparagine amidohydrolase), Колоаспаза (Coloaspase), A-ase или ASN-ase.

Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -порошок для инъекций следует хранить при тем­пературе не выше 8 "С, хотя препарат устойчив не менее 48 ч при комнатной температуре. Произво­дитель утверждает, что после разведения препарат устойчив до 8 ч при хранении в холодильнике; из других источников известно, что препарат устой­чив при указанных условиях до 14 дней.

Использовать можно только прозрачные рас­творы; если раствор помутнел, его следует выбро­сить. Иногда после отстаивания раствора в нем мо­гут появиться желатиновые волокна. Их можно удалить без потери активности препарата путем применения фильтра в 5 микрон. Возможна неко­торая потеря активности, если использовать фильтр в 0,2 микрон.

Раствор при разведении препарата можно встряхивать, но следует избегать энергичных дви­жений, так как раствор может вспениться, что за­труднит его набирание из флакона в шприц. Так­же это приведет к некоторой потере активности

ASPARAGINASE

препарата. В качестве растворителей для аспара-гиназы используют D5W или 0,9% раствор хлори­да натрия.

Фармакологическое действие - некоторые злокачественные клетки не способны синтезиро­вать аспарагин, для синтеза ДНК и белков им не­обходимо экзогенное его поступление. Аспараги-наза катализирует расщепление аспарагина до ам­миака и аспарагиновой кислоты. Противоопухоле­вая активность аспарагиназы наиболее высока во время постмитотической (Gi) клеточной фазы. Здоровые клетки способны к внутриклеточному синтезу аспарагина, однако некоторые нормаль­ные клетки, с высокой степенью синтеза протеина требуют поступления некоторого количества экзо­генного аспарагина и могут также подвергаться не­благоприятному воздействию аспарагиназы.

Устойчивость к аспарагиназе опухолевых кле­ток может развиться достаточно быстро, но, веро­ятно, не существует перекрестной устойчивости между аспарагиназой и другими противоопухоле­выми препаратами.

Аспарагиназа обладает противовирусной ак­тивностью, но токсичность препарата не позволяет рекомендовать его с этой целью.

Применение/ Показания - аспарагиназа в со­четании с другими препаратами рекомендована для лечения лимфосаркомы собак. Препарат наи­более полезен для индукции ремиссии заболева­ния, но иногда аспарагиназу используют и в неко­торых поддерживающих протоколах.

Фармакокинетика - аспарагиназа не всасыва­ется из ЖКТ, препарат следует вводить или в/в, или в/м. После в/м инъекции концентрация аспа­рагиназы в сыворотке крови составляет приблизи­тельно 1/2 от концентрации ее при в/в введении. В связи с тем, что у аспарагиназы большой моле­кулярный вес, она не может легко диффундиро­вать из капилляров, поэтому около 80% препарата остается во внутрисосудистом русле.

У человека после в/в введения концентрация аспарагина в сыворотке крови падает практически сразу же почти до нуля и остается на этом уровне на протяжении всего лечения. После прекращения лечения, концентрация аспарагина не восстанав­ливается, по меньшей мере, еще 23 дня.

Метаболизм аспарагиназы не известен. У чело­века период полувыведения препарата из плазмы значительно варьирует и находится в пределах 8-30 ч.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ ти/ Влияние на репродукцию - аспарагиназа про­тивопоказана животным, проявляющим к ней ана-

филаксию, животным с панкреатитом или этим за­болеванием в анамнезе. Аспарагиназу следует на­значать с осторожностью животным с нарушения­ми функции печени, почек, кровеносной системы, ЖКТ или ЦНС.

Никаких особых предосторожностей при при­менении аспарагиназы не требуется, но любое ме­сто случайного контакта препарата с кожей следу­ет промыть, так как аспарагиназа может вызвать раздражение.

Побочные эффекты/ Предупреждения - по­бочные явления при применении аспарагиназы классифицированы на две основные группы: реак­ции гиперчувствительности и влияние препарата на синтез белков. Аллергические реакции могут проявляться симптомами рвоты, диареи, крапив­ницы, зуда, одышки, беспокойства, гипотензии и коллапса. Вероятность возникновения реакций гиперчувствительности повышается при внутри­венном введении и применении последующих доз. Некоторые ветеринарные врачи перед введением полной дозы рекомендуют введение тестовой дозы для того, чтобы проверить, не проявится ли местно аллергическая реакция. Другим вариантом (или его можно применять одновременно с выше ука­занным) является введение антигистаминных пре­паратов (например, дифенгидрамин (димедрол). При появлении аллергической реакции предложе­но введение дифенгидрамина (0,2-0,5 мг/кг в/в медленно), дексаметазон натрия фосфатной соли (1-2 мг/кг в/в), в/в инфузионная терапия; в тяже­лых случаях эпинефрин (адреналин) (0,1-0,3 мл 1:1000 раствора в/в) (O'Keefe and Harris 1990).

Другая группа побочных явлений связана с влиянием аспарагиназы на синтез белков. Может возникнуть геморрагический панкреатит или дру­гие нарушения со стороны ЖКТ, препарат гепато-токсичный и может оказывать влияние на коагуля­цию. Большие дозы могут вызывать гиперглике­мию на фоне измененного синтеза инсулина. Угне­тение костного мозга является редким следствием лечения аспарагиназой, но лейкопения описана.

Передозировка/ Острая токсичность - уста­новлено мало информации в отношении передози­рования этого препарата. Токсичность, вероятно, связана с влиянием препарата на синтез белков. Описано, что для собак максимальная допустимая доза аспарагиназы составляет 10 000 МЕ/кг, ле­тальная доза - 50 000 МЕ/кг.

При передозировке рекомендуется поддержи­вающая терапия.