Физико-химические свойства - симпатомимети-ческий амин, белый, почти без вкуса кристаллический порошок. Растворим в воде, плохо растворим в спирте. Один мг альбутерола эквивалентен 1,2 мг альбутерола сульфата. Также известен под названием сальбутамола.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -препараты для перорального введения следует хранить при температуре 2-30 "С. Капсулы, содержащие порошок для вдыхания, до применения следует держать в оригинальной упаковке.
Фармакологическое действие - подобно другим р-агонистам, альбутерол, как полагают, стимулирует выработку циклического АМФ путем активации аденилциклазы. Альбутерол считается преимущественно Рг-агонистом (расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, матки и сосудов). В обычных дозах альбутерол обладает минимальной активностью Pi-агониста (оказывает влияние на сердце). Как и другие Р-адреномиметики, препарат может способствовать выходу калия из сыворотки крови и переходу его внутрь клетки, вероятно путем стимуляции Na+-K+-ATOa3bi. Возможно временное понижение нормального или высокого уровня калия в сыворотке крови.
Применение/ Показания - альбутерол, оказывающий влияние на гладкую мускулатуру бронхов, главным образом применяется для лечения собак и кошек с целью уменьшения бронхоспазма
ALBUTEROL SULFATE
или облегчения кашля. Препарат можно назначать лошадям в качестве бронхолитического средства.
Фармакокинетика - особенности фармакоки-кинетики этого препарата недостаточно хорошо изучены на домашних животных. В общем, при пе-роральном назначении альбутерол быстро и хорошо всасывается. Эффект наблюдается в течение 5 мин после вдыхания препарата и в течение 30 мин после перорального введения (например, в таблетках). Препарат не проходит через гематоэн-цефалический барьер, но проникает через плаценту. Продолжительность действия, в общем, достигает 3-6 ч после вдыхания и до 12 ч (в зависимости от лекарственной формы) после перорального введения. Препарат в значительной степени мета-болизируется в печени, главным образом, до неактивного метаболита альбутерол 4'-Окси-сульфата. По имеющимся данным, после перорального назначения у человека период полувыведения препарата из плазмы составляет 2,7-5 ч.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти/ Влияние на репродукцию - альбутерол противопоказан животным, имеющим повышенную чувствительность к нему. В одном рецептурном справочнике ветеринарного университета (Schultz 1986) есть утверждение, что сходный препарат (тербуталин) противопоказан собакам и кошкам с заболеваниями сердца, особенно с наличием застойной сердечной недостаточности или кардио-миопатии. Альбутерол с осторожностью следует назначать животным с диабетом, гипертиреозом, гипертензией, судорогами или заболеваниями сердца (особенно с сопутствующей аритмией).
В очень высоких дозах альбутерол является тератогенным для грызунов. Во время беременности его следует назначать только в том случае, если возможный успех лечения превалирует над риском возникновения побочных эффектов (особенно в лекарственных формах для перорального применения). Подобно некоторым другим (3-аго-нистам альбутерол может снижать риск преждевременных родов после перорального введения. Неизвестно, поступает ли препарат в материнское молоко.
Побочные эффекты - большинство побочных эффектов проявляется в зависимости от дозы. Они являются характерными для симпатомимети-ческих препаратов, включая учащение сердечных сокращений, тремор, возбуждение ЦНС (нервозность) и головокружение. Эти эффекты обычно временные, неярко выраженные и, как правило, не требуют прекращения лечения. Следует обращать внимание на снижение калия в сыворотке крови;
иногда требуется дополнительное назначение препаратов калия.
Передозировка/ Острая токсичность - к симптомам серьезной передозировки после системного назначения препарата относят аритмию (брадикардию, тахикардию, блокаду сердца, экс-трасистолию), гипертензию, лихорадку, рвоту, ми-дриаз и стимуляцию ЦНС. Также может быть отмечена гипокалиемия. Если избыточное количество препарата было дано перорально недавно и у животного отсутствуют серьезные признаки поражения сердца или ЦНС, то проводят меры как при передозировках других препаратов (очищение кишечника, назначение активированного угля и слабительного). При необходимости лечения возникшей аритмии назначают Р-адреноблокирующие препараты, например пропранолол (анаприлин), которые, однако, могут вызвать бронхостеноз. Известно, что пероральная для альбутерола LD50 У крыс составляет более 2 г/кг.
За дополнительной информацией рекомендуется обратиться в центр, занимающийся проблемами отравления у животных.
Лекарственные взаимодействия - применение альбутерола с другими симпатомиметическими аминами может увеличить риск возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, р-адреноблокирующие препараты, например, пропранолол (анаприлин), являются антагонистами по отношению к действиям альбутерола. Трициклические антидепрессанты или ингибиторы моноаминоксидазы могут потенцировать действие альбутерола на сосуды. Применение ингаляционных анестетиков (например, гало- тана (фторотана), изофлурана, метоксифлура- на) вместе с альбутеролом может способствовать развитию желудочковых аритмий, особенно у животных с имеющимися заболеваниями сердца -поэтому анестетики следует назначать с осторожностью. Применение сердечных гликозидов (препаратов наперстянки) вместе с альбутеролом может увеличить риск возникновения аритмии.
Дозы-
Собакам:
Предупреждение:
а) существует несколько источников, в которых утверждается, что пероральная доза составляет 50 мг/кг каждые 8 ч. Это вне сомнений являет ся передозированием и не должно применять ся. Более приемлемой пероральной дозой для собак является 0,05 мг/кг (50 микрограмм/ кг) per os каждые 8 ч;
ALLOPURINOL • 23
б) для ингаляций исходя из веса собаки в 60 фунтов: 0,5 мл 0,5% раствора для распыления в 4 мл изотонического раствора, распылять каждые 6 ч (McConnell and Hughey 1992).
Лошадям:
а) 8 микрограмм/ кг per os каждые 12 ч (Enos 1993).
Параметры для мониторинга -
1) клинические признаки улучшения; аускульта-
ция, газы крови (по показаниям);
2) частота сердечных сокращений, ритм (если
есть необходимость);
3) калий сыворотки крови - если у животного от
мечается склонность к гипокалиемии, его сле
дует определять на ранних этапах терапии.
Информация для владельца - следует обра
титься к ветеринарному врачу, если состояние жи
вотного ухудшается.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Альбутерол в таблетках по 2 мг, 4 мг и в таблетках пролонгированного действия по 4 мг, 8 мг; Proventil ® (Schering); Proventil Repetabs ®; Ventolin ® (Glaxo Wellcome), Volmax (Muro), generic (Rx).
Альбутерол сироп: для перорального применения 2 мг (в виде сульфата)/ 5 мл, Proventil ® (Schering), Vferato/m®(Glaxo Wellcome), Generic, (Rx).
Альбутерол аэрозольные баллоны: по 17 г/ 6,7 г: разовая доза, выделяющаяся при однократном нажатии, соответствует 90 мкг альбутерола; Proventil ® (Schering), Proventil HFA ® (Key); Ventolin ® (Glaxo Wellcome), generic (Rx)/
Альбутерол для ингаляций: раствор для ингаляций 0,083% и 0,5% (в виде сульфата) по 3 мл или 20 мл; капсулы (порошок) для ингаляции по 200 мкг; Airet® (Adams), Albuterol (Dey, Copley), Proventil ® (Schering,); Ventolin Nebules ® (Glaxo Wellcome), Ventolin Rotacaps® (Glaxo Wellcome), generic (Rx).
ALLOPURINOL - АЛЛОПУРИНОЛ
Физико-химические свойства - ингибитор ксан-тиноксидазы; белый пушистый или почти белый порошок без вкуса, со слабым запахом. Растворяется в воде лишь при температуре около 300 °С, при этом разрушается, рКа = 9,3. У оксипуринола
(также известного под названием аллоксантин), который является активным метаболитом аллопу-ринола, рКа - 7,7. Аллопуринол очень мало растворим в спирте.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -таблетки аллопуринола следует хранить в герметичной упаковке. Установлено, что препарат устойчив к воздействию света и воздуха.
Суспензию для немедленного перорального приема, содержащую 20 мг/кг аллопуринола, можно приготовить из коммерчески доступных таблеток. Таблетки измельчаются и смешиваются с суспендирующим агентом Cologel ® в объеме 1/3 от необходимого. Чтобы получить конечный объем, в него добавляют смесь из простого сиропа или сиропа из дикой вишни в соотношении 2:1. Известно, что препарат при хранении в бутылях из янтарного стекла при комнатной температуре или при охлаждении сохраняет свойства, по меньшей мере, в течение14 дней.
Фармакологическое действие - аллопуринол и его метаболит оксипуринол ингибируют фермент ксантиноксидазу, которая участвует в превращении оксипуринов (например, гипоксантина, ксантина) в мочевую кислоту. Аллопуринол способен также ингибировать микросомальные ферменты печени. Препарат не усиливает выделение почками мочевой кислоты и не обладает каким-либо противовоспалительным или анальгетическим эффектом.
Аллопуринол путем ингибирования фермента ксантиноксидазы может также препятствовать образованию пероксидных анионных радикалов, таким образом обеспечивая защиту от геморрагического шока и ишемии миокарда в лабораторных условиях. Клиническое применение препарата при таких показаниях требует дальнейших исследований.
Применение/ Показания - в ветеринарной медицине для лечения мелких животных аллопуринол главным образом применяют в целях профилактики образования рецидивирующих уролитов мочевой кислоты и гиперурикозурии с образованием уролитов оксалата кальция. Препарат также пытаются применить для лечения подагры у комнатных птиц.
Фармакокинетика - информация о фармако-кинетике препарата у животных не приводится. У человека аллопуринол примерно на 90% всасывается из ЖКТ после приема внутрь. При перораль-ном назначении аллопуринол и оксипуринол достигают своего максимального уровня спустя 1,5 и 4,5 ч соответственно.
ALLOPURINOL
Аллопуринол распределяется по всем тканевым жидкостям организма, но его содержание в ЦНС составляет лишь 50% от количества, выявляемого в любом другом месте. Ни аллопуринол, ни оксипуринол не связываются с белками плазмы крови, хотя оба выделяются с молоком.
Ксантиноксидаза метаболизирует аллопуринол в оксипуринол. Период полувыведения алло-пуринола из сыворотки крови составляет 1-3 ч, для оксипуринола - 18-30 ч. Период полувыведения увеличивается у животных с ослабленной функцией почек. И аллопуринол, и оксипуринол можно удалить путем диализа.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти - аллопуринол противопоказан животным, имеющим повышенную чувствительность к нему или с учетом анамнестических данных. Животным с ослабленной функцией почек или печени препарат следует назначать с осторожностью, за такими пациентами следует осуществлять интенсивный мониторинг. При почечной недостаточности предписаны сокращение дозы и усиленный мониторинг.
На сегодняшний день безопасность применения аллопуринола во время беременности не установлена, введение грызунам дозы, в 20 раз превышающей обычную, не привело к снижению рождаемости. Сообщалось о бесплодии у мужчин при приеме препарата, но причинно-следственная связь точно не установлена.
Побочные эффекты/ Предупреждения - побочные эффекты, связанные с применением аллопуринола у собак, по-видимому, редки, у человека же описаны случаи тяжелых осложнений после использования препарата. К ним относятся расстройства со стороны ЖКТ, угнетение функции костного мозга, кожные высыпания, гепатит и васку-лит. У людей с дисфункцией почек существует риск дальнейшего снижения функции почек и возникновения других тяжелых побочных эффектов, если доза препарата не будет уменьшена. Вследствие того, что исследования на собаках со сниженной функцией почек продолжаются, препарат следует применять с осторожностью и в уменьшенных дозах.
Пролонгированное применение аллопуринола собакам в дозе 30 мг/кг/день может привести к образованию уролитов ксантина. Если требуется назначение препарата на длительный период, следует рассмотреть вопрос об уменьшении его дозы.
Передозировка - и в медицине, и в ветеринарии отсутствуют отчеты о серьезном передозировании препарата.
Лекарственные взаимодействия - у животных, получающих аллопуринол и циклофосфами ды, может возникнуть сильное угнетение костного мозга.
Урикозуритические препараты (например, про- бенецид, сульфинпиразон) могут усилить выделение почками оксипуринола, в связи с чем понизится процесс ингибирования ксантиноксидазы. Однако при лечении гиперурикемии аддитивный эффект на мочевую кислоту сыворотки крови может, на самом деле, оказаться полезным для пациента.
Мочевые кислотообразователи (например, ме- тионин, хлорид аммония) могут понизить растворимость мочевой кислоты и вызвать уролитиаз.
У людей одновременное применение аллопуринола и амоксициллина, гетациллина или ампи циллина увеличивает риск появления кожных высыпаний. Ветеринарное значение этого взаимодействия неизвестно.
Аллопуринол может ингибировать метаболизм азатиоприна или меркаптопурина и усиливать их токсичность. Если неизбежно одновременное применение этих препаратов, следует уменьшить дозы противоопухолевых/ иммуносупрессивных препаратов вначале на 25-33% от их обычной, а затем скорректировать в зависимости от ответной реакции животного.
Большинство диуретических препаратов (фу- росемид, тиазидин), диазоксид и спирт могут повысить уровень мочевой кислоты.
У нескольких больных при одновременном назначении аллопуринола с сульфаниламидами, потенцированными триметопримом (триметоприм/ сульфаметоксазол), наблюдали появление тром-боцитопении.
Аллопуринол может понизить метаболизм оральных антикоагулянтов (например, варфари- на), в связи с чем их эффект усилится.
Большие дозы аллопуринола могут снизить метаболизм аминофиллина или теофиллина {эуфил- лина), что приведет к повышению их в сыворотке крови.
Дозы- Собакам:
При уратных уролитах:
а) 7-10 мг/кг per os 3 раза в день как для их рас
творения, так и для предотвращения образова
ния. Целью является снижение соотношения
уратьккреатинин мочи на 50% (Senior 1989);
б) для растворения: 30 мг/кг/день per os, разделив
суточную дозу на 2-3 приема. Для профилак
тики: 10-20 мг/кг/день (Osborne et al. 1989);
ALTRENOGEST 25
в) подщелачивание мочи до рН 6,5-7 (см. Натрия бикарбонат), следует кормить рационом с низким содержанием пуринов и исключать любые инфекции урогенитального тракта. Аллопури-нол в дозе 10 мг/кг 3 раза в день в течение первого месяца, затем по 10 мг/кг 1 раз в день. Следует уменьшить дозу животным с почечной недостаточностью (Polzin and Osborne 1985), (Lage, Polzin, and Zenoble 1988). Перед хирургическим вмешательством:
a) 5 мг/кг per os за 2 ч до операции (McConnell and Hughey 1987).
Кошкам: При уратных уролитах:
а) по 9 мг/кг в день per os (Schultz 1986). Птицам: При подагре:
а) волнистым и австралийским попугайчикам: из
мельчить одну 100 мг таблетку в 10 мл воды.
Добавить 20 капель этого раствора в 1 унцию
питьевой воды (McDonald 1989).
б) длиннохвостым попугайчикам: измельчить од
ну 100 мг таблетку в 10 мл воды. Добавить 20
капель этого раствора в 1 унцию питьевой воды
или давать 1 каплю 4 раза в день (Clubb 1986).
Параметры для мониторинга -
1) мочевая кислота мочи (при уролитиазе);
2) побочные эффекты;
3) периодический клинический анализ крови, тес
ты, определяющие функциональное состояние
печени и почек (например, АМК, креатинин,
ферменты печени); особенно в начале лечения.
Информация для владельца - если не оговоре
но иначе, препарат давать после кормления. Следу
ет обратиться к ветеринарному врачу в случае, ес
ли у животного появляются высыпания, возникает
летаргия или наблюдается изменение состояния.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Аллопуринол в таблетках по 100 мг, 300 мг; Zyloprim ® (Glaxo Wellcome), Purinol ® (Horner); Generic (Rx).
ALTRENOGEST - АЛТРЕНОГЕСТ
Физико-химические свойства - перорально назначаемый гестагенный препарат, химическое название 17-альфа-Аллил-17|3-гидроксиэстра-
 |
-4,9,11-триен-З-он. Также известен под названием аллил-тренболона.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -раствор алтреногеста для перорального применения следует хранить при комнатной температуре.
Фармакологическое действие - прогестины в организме вырабатываются эндогенно желтым телом. Они обеспечивают переход эндометрия из фазы пролиферации в секреторную фазу, усиливают гипертрофию миометрия и подавляют самопроизвольные сокращения матки. Ингибирующий эффект прогестинов на секрецию гонадотропина гипофизом зависит от дозы, кроме того, они обладают некоторой эстрогенной, анаболической и ан-дрогенной активностью.
Применение/ Показания - алтреногест назначают для подавления эструса у кобыл, для регуляции времени наступления течки, которая следует за отменой препарата. В клинической практике препарат назначают для нормализации эстрально-го цикла у кобыл во время неустановившегося периода от анэструса до его нормализации, часто в связи с искусственным изменением освещенности. Препарат может способствовать наступлению беременности позже обычных сроков. Группа авторов (Squires et al. 1983) предлагает лечить кобыл с нарушениями половых циклов и избыточной фолликулярной активностью (кобылы с 1 и более фолликулами размером 20 мм и больше). Кобыл, находящихся в эструсе 10 дней и больше с гиперактивностью яичников, также успешно лечат про-гестинами.
Алтреногест эффективен у здоровых животных при необходимости вызвать эструс, для синхронизации эструса и планового размножения. Течка наступает через 2-5 дней, а овуляция у большинства кобыл наблюдается между 8 и 15 днем после отмены препарата. Алтреногест также эффективен для подавления проявления течки у выставочных кобыл или кобыл, участвующих в бегах. Хотя препарат обозначен как противопоказанный во время беременности, он способствует сохранению беременности у кобыл после овариоэктомии и может оказаться эффективным при угрозе аборта из-за недостаточного уровня эндогенного прогестина.
Фармакокинетика - данных о фармакокинети-ческих параметрах алтреногеста не выявлено. Другие гестагенные препараты быстро метаболизиру-ются в печени.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти - производитель (Regu - Mate ® - Hoechst) относит беременность к противопоказаниям, однако препарат используют в клинической практике для
26 • ALTRENOGEST
сохранения беременности некоторым кобылам (дозировку см. ниже). Алтреногест не следует назначать лошадям, продукция от которых используется в пищевых целях.
Побочные эффекты - побочные эффекты при лечении алтреногестом в рекомендованных дозах минимальны. В одном исследовании (Shideler et al. 1983) были обнаружены незначительные изменения в крови, а также в других стандартных лабораторных тестах после назначения алтреногеста в течение 86 дней 4 группам лошадей (лечили животных трех групп, а животные одной группы были контрольными). Периодически у группы, получавшей препарат, отмечали незначительные отклонения в содержании Са++, К+, щелочной фосфатазы и ACT, но изменения были незначительными и выявлялись спорадически. Никаких внешних побочных эффектов не было замечено.
Не следует назначать гестагенные препараты кобылам с хроническими инфекциями матки, так как инфекционный процесс под действием препарата может усилиться.
Производитель (Regu - Mate ® - Hoechst) отмечает следующие ограничения при назначении препарата в гуманной медицине:
1. беременным или при подозрении на беремен
ность;
2. при тромбофлебитах, тромбоэмболиях или с
этими заболеваниями в анамнезе;
3. при цереброваскулярных заболеваниях или за
болеваниях коронарных сосудов;
4. при наличии или подозрении на карциному мо
лочной железы;
5. при наличии или подозрении на эстроген-зави
симую неоплазию;
6. при вагинальных кровотечениях неизвестной
этиологии;
7. при доброкачественных или злокачественных
опухолях, развившихся во время приема ораль
ных контрацептивов или других эстроген-со-
держащих препаратов.
Алтреногест может всасываться через кожу при контакте, абсорбция может усилиться, если поверхность прикрыть герметичными материалами (например, перчатками из латекса). Если препарат попадает на кожу, следует немедленно смыть его с использованием мыла. При попадании препарата в глаза, следует обильно промыть их с водой в течение 15 мин и обеспечить медицинское наблюдение. При поступлении препарата внутрь не следует стимулировать рвоту, в этом случае необходимо обратиться за помощью к врачу или в
центр, занимающийся проблемами отравления у животных.
Передозировка - LD50 алтреногеста у крыс составляет 175-177 мг/кг. Информации, касающейся эффектов случайного острого передозирования препарата лошадям, не приводится.
Лекарственные взаимодействия - рифампин (рифампицин) может снизить действие прогести-нов при одновременном назначении этих препаратов. Это, возможно, происходит вследствие индукции рифампином микросомальных ферментов с последующим повышением метаболизма прогес-тинов. Клиническое значение этого вероятного взаимодействия неизвестно.
Дозы- Лошадям:
Для подавления эструса с целью синхронизации охоты:
а) назначают по 1 мл на ПО фунтов массы тела
(0,044 мг/кг) per os 1 раз в день в течение 15
дней подряд. Возможно непосредственное вве
дение препарата путем помещения его на осно
вание языка с использованием шприца-дозато
ра или с обычной порцией зерна (по рекоменда
циям Regu - Mate ® - Hoechst);
б) 0,044 мг/кг per os в течение 8-12 дней (Bristol
1987).
Для сохранения беременности у кобыл при дефиците прогестерона: а) 22-44 мг ежедневно per os (Squires et al.1983).
Для подавления эструса (на длительный период): а) 0,044 мг/кг per os ежедневно (Squires et
al.1983).
Информация для владельца - по поводу особых рекомендаций о применении препарата см. Побочные эффекты.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты:
Алтреногест 0,22% масляный раствор (2,2 мг/мл) в бутылках по 150 мл и 1000 мл; Regu - Mate ® (Hoechst); (Rx). Утвержден для использования лошадям, продукция от которых не используется в пищевых целях.
Медицинские препараты: в США нет.
AMIKACIN SULFATE • 27
AMIKACIN SULFATE - АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
Физико-химические свойства - полусинтетический аминогликозид, является производным кана-мицина. Белый, кристаллический порошок, малорастворим в воде. Используется в виде сульфата. 1,3 г амикацина сульфата эквивалентен 1 г амика-цина. Активность амикацина может быть выражена в единицах действия (ЕД). Промышленность выпускает прозрачные или бледно-желтого цвета растворы с рН 3,5-5,5.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -амикацина сульфат для инъекций следует хранить при комнатной температуре (15-30 °С); не допускается замораживания или хранения при температуре выше 40 "С. Со временем растворы могут приобретать очень бледно-желтую окраску, но это не означает потери активности препарата.
Срок хранения амикацина - по меньшей мере, 2 года при комнатной температуре. Автоклавиро-вание официнальных растворов при давлении в 15 фунтов и температуре 120 °С в течение 60 мин не оказывает влияния на активность препарата.
Известно, что амикацина сульфат устойчив и совместим со всеми часто используемыми растворами для внутривенного применения, а также с нижеперечисленными препаратами:
амобарбитал натрия (барбамил), аскорбиновая кислота для инъекций, блеомицина сульфат, кальция хлорид/ глюконат, цефокситин натрия, хло-рамфеникола натрия сукцинат (левомицетин), хлорфенирамина малеат, циметидина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, колистиметат натрия, дименгидринат, дифенгидрамина гидрохлорид, эпинефрина гидрохлорид {адреналина гидрохло рид), эргоновина малеат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия фосфат/сукцинат, линкомицина гидрохлорид, метараминола битартрат, метронида-зол (с натрия бикарбонатом или без него), норепи-нефрина (норадреналина) битартрат, пентобарби-тал натрия, фенобарбитал натрия, фитонадион, полимиксина В сульфат, прохлорперазина эдиси-лат (метеразин), прометазина (дипразина) гидрохлорид, секобарбитал натрия, натрия бикарбонат, сукцинилхолина хлорид, ванкомицина гидрохлорид, верапамила гидрохлорид.
Известно, что нижеперечисленные препараты и растворы несовместимы или совместимы с амика-цином только в особых ситуациях:
аминофиллин, амфотерицин В, ампициллин натрия, карбенициллина динатриевая соль, цефа-золин натрия, цефалотин натрия, цефапирин на-
трия, хлоротиазид натрия, дексаметазона натрия фосфат, эритромицина глюцептат, гепарин натрия, метициллин натрия, нитрофурантоин натрия, ок-сациллин натрия, окситетрациклина гидрохлорид, пенициллин G калиевая соль, фенитоин натрия, калия хлорид (растворенный в 6% растворе декстрозы, в 0,9% растворе хлорида натрия; однако устойчив с калия хлоридом в «стандартных» растворах), тетрациклина гидрохлорид, тиопентал натрия, витамины группы В с витамином С, варфа-рин натрия. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и используемого растворителя. Более подробную информацию смотри в специализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библиографию).
Документально подтверждена инактивация ан-тибиотиков-аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками in vitro. Поскольку амикацин менее подвержен этому влиянию, обычно рекомендуют избегать смешивания этих веществ в одном шприце или емкости для в/в инъекций, если только препараты не вводят немедленно. См. также информацию в разделах Лекарственные взаимодействия и Влияние на лабораторные показатели.
Фармакологическое действие - амикацин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, вероятно, действует на чувствительных бактерий путем необратимого соединения с 30S рибосомальной субъединицей, что приводит к подавлению синтеза белка. Препарат считается бактерицидным антибиотиком.
Спектр действия амикацина включает многих аэробных грамотрицательных и некоторых аэробных грамположительных бактерий, к которым относится большинство видов Е. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Enterobacter, Serratia, и Shigella, Mycoplasma и Staphylococcus. Амикацин оказывает бактерицидное действие на отдельные штаммы Pseudomonas aeruginosa, Proteus и Serratia, устойчивые к гентамицину.
Противомикробная активность аминогликози-дов в щелочной среде повышается.
Антибиотики-аминогликозиды не действуют на грибы, вирусы и большинство анаэробных бактерий.
Применение/ Показания - несмотря на то, что парентеральное применение амикацина изучали только на собаках, он широко используется в клинической практике для лечения большинства серьезных инфекций, вызванных грамотрицатель-ной микрофлорой, у многих видов животных. Препарат часто применяют в случаях, когда выявля-
28 • AM 1 KACIH SULFATE
ются резистентные к гентамицину бактерии. Токсичность, свойственная аминогликозидам, ограничивает их системное применение для лечения инфекций, чувствительных к другим менее токсичным антибиотикам; их назначают, когда существует необходимость в проведении немедленного лечения предполагаемых инфекций с наличием гра-мотрицательной микрофлоры перед получением результатов чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.
Амикацин также рекомендован для внутрима-точных инфузий кобылам.
Фармакокинетика — амикацин, как и другие аминогликозиды, плохо адсорбируется при перо-ральном или внутриматочном введении, хотя всасывается с поврежденных поверхностей слизистых и кожи во время хирургических манипуляций. У животных с геморрагическим или некротическим энтеритом, перорально получающих аминогликозиды, препарат может адсорбироваться в значительных количествах. Максимального уровня препарат достигает через 0,5-1 ч после в/в введения собакам и кошкам. Максимальный уровень при п/к инъекции по времени несколько замедленный и с большей вариабельностью, чем после в/м инъекции. Биодоступность после экстраваскулярной инъекции (в/м или п/к) составляет более 90%.
После абсорбции аминогликозиды первоначально распределяются во внеклеточной жидкости. Препарат обнаруживается в асцитной, плевральной, перикардиальной, перитонеальной, синовиальной жидкостях и в содержимом абсцесса, в высокой концентрации накапливается в мокроте, бронхиальном секрете и желчи. С белками плазмы крови аминогликозиды связываются минимально (<20%, стрептомицин 35%). Аминогликозиды с трудом проникают через гематоэнцефалический барьер и не проходят в ткани глаза. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости непредсказуема и может колебаться от 0 до 50% от концентрации его в сыворотке крови. После парентерального введения аминогликозиды в терапевтических концентрациях обнаруживаются в костях, сердце, желчном пузыре и легочной ткани. Препараты имеют тенденцию к накоплению в некоторых тканях, например во внутреннем ухе и почках, что определяет их токсичность. По имеющимся данным, объем распределения составляет 0,15-0,3 л/кг у взрослых кошек и собак, и 0,26-0,58 л/кг у лошадей. Объем распределения может существенно возрастать у новорожденных и у животных в ювениль-ном возрасте вследствие более высокого содержанияпрепарата во внеклеточной жидкости. Аминогликозиды проходят через плаценту, и концентрация препарата у плода колеблется от 15 до 50% от концентрации его в сыворотке крови матери.
Выделение аминогликозидов после парентерального введения происходит почти полностью путем клубочковой фильтрации. Описано, что период полувыведения амикацина составляет 1,14-2,3 ч у лошадей, 2,2-2,7 ч у телят и 0,5-1,5 ч у собак и кошек. У животных с пониженной функцией почек период полувыведения может значительно увеличиваться. У людей с нормальной функцией почек скорость выделения антибиоти-ков-аминогликозидов может весьма варьировать.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти/ Влияние на репродукцию - аминогликозиды противопоказаны животным, имеющим повышенную чувствительность к ним. Для применения этих препаратов нет других абсолютных противопоказаний, поскольку они часто являются единственными эффективными средствами при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями. Однако животным с заболеваниями почек их следует назначать чрезвычайно осторожно, одновременно проводя мониторинг и корректируя интервалы дозировки. Другими факторами риска для возникновения токсического эффекта являются возраст (новорожденные и старые животные), лихорадка, сепсис и дегидратация.
Вследствие того, что аминогликозиды обладают ототоксичностью и могут вызвать необратимые изменения, связанные со слухом, «рабочим» собакам их следует назначать с осторожностью (например, собакам-поводырям, пастушьим собакам, собакам, владелец которых имеет повреждение слуха и т. д.).
Аминогликозиды следует назначать с осторожностью животным с нервно-мышечными нарушениями, например, миастенией (myasthenia gravis), вследствие их блокирующего воздействия на нервно-мышечную проводимость.
Вследствие того, что аминогликозиды главным образом выводятся почками, их осторожно назначают новорожденным и старым животным, желательно с наблюдениями за сывороткой крови и корректировкой дозы.
Считается, что аминогликозиды вообще противопоказаны кроликам/ зайцам вследствие их побочных эффектов на микрофлору ЖКТ у этих животных.
Аминогликозиды могут проникать через плаценту и, хотя и редко, вызывают повреждение VIII черепного нерва и обладают нефротоксичным действием на плод.
29 A MIKACIN SULFATE
Поскольку препарат следует назначать только для лечения серьезных инфекций, необходимость успешной терапии может превзойти возможный риск появления побочных эффектов.
Побочные эффекты/ Предупреждение - ами-ногликозиды известны своими нефротоксическим и ототоксическим побочными эффектами. Нефротоксический эффект (некроз канальцев) этих препаратов недостаточно хорошо изучен, хотя, вероятно, связан с воздействием на обмен фосфолипи-дов в лизосомах клеток канальцев проксимального отдела почки, что приводит к перемещению проте-олитических ферментов в глубокие слои цитоплазмы. Нефротоксический эффект обычно проявляется повышением азота мочевины крови, кре-атинина, небелкового азота в сыворотке крови, снижением удельного веса мочи и клиренса креа-тинина. Также может наблюдаться протеинурия и появление клеток или цилиндров в моче. Нефро-токсичность обычно прекращается после отмены препарата и является обратимым эффектом. Несмотря на то, что гентамицин является более неф-ротоксичным, чем другие аминогликозиды, степень нефротоксичности каждого препарата требует равного внимания и мониторинга.
Ототоксичный эффект (повреждение VIII черепного нерва) аминогликозидов может проявляться симптомами поражения слухового и/или вестибулярного аппарата и может вызвать необратимые изменения. Симптомы поражения вестибулярной ветви нерва чаще возникают после назначения стрептомицина, гентамицина или тобрами-цина. Симптомы поражения слухового аппарата чаще появляются после применения амикацина, неомицина или канамицина, хотя любой из этих симптомов может возникнуть при назначении любого из аминогликозидов. Кошки, очевидно, очень чувствительны к аминогликозидам и склонны к проявлению симптомов поражения вестибулярного аппарата.
Также аминогликозиды могут вызвать блокаду нервно-мышечной проводимости, отек в области морды, боль/ воспаление на месте инъекции, периферическую невропатию и гиперчувствительные реакции. Описаны редко встречающиеся симптомы поражения ЖКТ, системы кроветворения и печени.
Передозировка/ Острая токсичность - рекомендуются три вида лечения при передозировании препарата. Очень эффективен гемодиализ, снижающий содержание препарата в сыворотке крови, но для большинства животных он трудно выполним. Перитонеальный диализ также снижает содержание препарата в сыворотке, но он значитель-
но менее эффективен. Комнлексирование карбе-нициллина или тикарциллина (12-20 г/день человеку) с аминогликозидом, но имеющимся данным, также эффективно, как и гемодиализ. Поскольку у амикацина это свойство выражено в меньшей степени, чем у тобрамицина или гентамицина, предполагают, что понижение уровня препарата в сыворотке крови при использовании указанного метода, следует минимизировать.
Лекарственные взаимодействия - аминогликозиды следует применять осторожно вместе с другими препаратами, вызывающими нефроток-сичность, ототоксичность или нейротоксичность. К ним относят амфотерицин В, другие аминогликозиды, ацикловир, бацитрацин (парентеральное
введение), цисплатин, метоксифлуран, полимик-
Син В и ванкомицин.
Спорным остается вопрос об одновременном применении аминогликозидов и цефалоспоринов. Цефалоспорины потенциально могут вызвать аддитивный нефротоксичный эффект при назначении вместе с аминогликозидами, но такое взаимодействие документально подтверждено только при одновременном применении с цефалоридином (больше не поступает в продажу) или цефалотином.
Одновременное применение с «петлевыми» (фуросемид, этакриновая кислота) или осмотическими диуретиками (маннитол, мочевина) может усилить нефротоксический или ототоксический эффект аминогликозидов.
Одновременное применение с общими анесте тиками или блокаторами нервно-мышечной сис темы может потенцировать нервно-мышечную блокаду.
Эффект синергизма может возникнуть при назначении бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов против Pseudomonas aeruginosa и enterococci. Вероятно этот эффект непредсказуем, и его клиническое значение изучается.
Влияние на лабораторные показатели - концентрация амикацина в сыворотке крови может быть ошибочно занижена, если животное одновременно получало бета-лактамные антибиотики, а сыворотка до анализа долго хранилась. Если получение результатов задерживается, то необходимо заморозить образец; при этом бета-лактамные антибиотики осаждаются и не маскируют аминогликозиды.
Дозы-
Обратите внимание на значительную вариабельность фармакокинетических параметров аминогликозидов у животных. Для того, чтобы обес-
AMIKACIN SULFATE
печить терапевтический уровень препарата и минимизировать риск возникновения токсического эффекта, рекомендуется контролировать содержание препарата в сыворотке крови.
Авторы (Aronson and Aucoin 1989) предложили следующие рекомендации для снижения риска возникновения токсического эффекта при максимальной эффективности для мелких животных:
1) Доза зависит от размера животного. Чем боль
ше размер животного, тем меньше доза (из рас
чета мг/кг).
2) Чем больше факторов риска (возраст, лихорад
ка, сепсис, заболевание почек, дегидратация),
тем меньше доза.
3) Старым животным или животным с подозрени
ем на заболевание почек интервал введения
препарата увеличивают с 8 ч до 16-24 ч.
4) Определяют креатинин сыворотки крови до
начала лечения и корректируют при изменени
ях уровня, даже если он остается в «пределах
нормы».
5) Наблюдение за изменениями в осадке мочи (на
пример, появление цилиндров) и концентраци
онной способности. Не очень успешно у живот
ных с инфекциями урогенитального тракта.
6) По возможности, при использовании препарата
рекомендуется терапевтическое наблюдение.
Собакам:
При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:
а) 11 мг/кг в/м или п/к каждые 12 ч (Kirk 1989);
б) 5-10 мг/кг в/в, в/м или п/к каждые 8 ч (живот
ным с почечной недостаточностью избегать на
значения препарата или уменьшить дозу; при
использовании препарата рекомендуется тера
певтическое наблюдение, особенно за молоды
ми животными) (Vaden and Papich 1995);
в) 5 мг/кг в/в или в/м 3 раза в день (Morgan
1988);
г) 10 мг/кг в/м или п/к 3 раза в день, инфекции
мягких тканей или кожи следует лечить, по
крайней мере, в течение 7 дней, инфекции мо
чеполовых путей - в течение 7-21 дней или до
получения отрицательного результата культи
вирования и исчезновения клинических симп
томов. Курс лечения препаратом не должен
превышать 30 дней (по рекомендациям
Amiglyde - V ® - Fort Dodge);
д) собакам с нормальной функцией почек: 10
мг/кг в/м или п/к каждые 8 ч при системных
инфекциях и каждые 12 ч при инфекциях уро
генитального тракта (Baggot, Ling, and
Chatfield 1985);
e) 8,8-17,6 мг/кг в/в (только при остром сепсисе), в/м каждые 8 ч (основные принципы корректировки см. выше) (Aronson and Aucoin 1989). Кошкам:
При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:
а) 5-10 мг/кг в/в, в/м или п/к каждые 8 ч (избе
гать назначения препарата животным с почеч
ной недостаточностью или уменьшить дозу;
при использовании препарата рекомендуется
терапевтическое наблюдение, особенно за мо
лодыми животными) (Vaden and Papich 1995);
б) 10 мг/кг п/к каждые 8 ч (Jernigan, Wilson, and
Hatch 1988);
в) 8,8-17,6 мг/кг в/в (только при остром сепсисе),
в/м каждые 8 ч (основные принципы корректи
ровки см. выше) (Aronson and Aucoin 1989).
Крупному рогатому скоту:
При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:
а) 10 мг/кг в/м каждые 8 ч или 25 мг/кг каждые
12 ч (Beech 1987b);
б) 22 мг/кг/день в/м разделенными дозами 3 при
ема в день (Upson 1988).
Лошадям:
При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:
а) 6,6 мг/кг в/м или в/в 3 раза в день (Robinson
1987);
б) при инфекциях дыхательных путей, вызванных
грамотрицательными микроорганизмами: 6,6
мг/кг в/м или в/в каждые 4-6 ч; в/в введение
рекомендуется при бронхопневмонии (Beech
1987а);
в) жеребятам: 7,5 мг/кг в/в каждые 12 ч; по возмож
ности, следует контролировать уровень препара
та в сыворотке крови (Caprile and Short 1987);
г) 4,4-6,6 мг/кг в/в или в/м 2-3 раза в день, 3 ра
за в день при серьезных инфекциях, угрожаю
щих жизни (Orsini et al. 1985);
д) 4-8 мг/кг каждые 8-12 ч в/м (Baggot and
Prescott 1987).
Для маточных инфузий: 2 г смешивают с 200 мл стерильного стандартного изотонического раствора (0,9% раствор хлорида натрия для инъекций) и асептически вводят в матку 3 дня подряд (по рекомендациям Amiglyde - V ® - Fort Dodge).
Птицам:
При инфекциях, вызванных чувствительной
микрофлорой:
а) для лечения заболеваний глаз/ синусита у попугаев ара, вызванных чувствительными бакте-
