Тема 6. Запалення. Етіологія, патогенез, класифікація. Патофізіологія запалення. Гарячка

План лекції:

1. Загальне вчення про запалення, етіологію та патогенез запалення. Медіатори запалення, стадії запалення, наслідки запалення.

2. Причини запалення. Судинно-тканинні компоненти запальної реакції: альтерація, порушення мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією лейкоцитів, проліферація. Місцеві й загальні прояви запалення.

3. Гарячка: визначення, етіологія, патогенез. Стадії гарячки. Значення гарячки для організму.

1. Загальне вчення про запалення, етіологію та патогенез запалення. Медіатори запалення, стадії запалення, наслідки запалення.

Запалення - типовий патологічний процес, який виникає у відповідь на дію пошкоджуючого агента і проявляється трьома взаємопов’язаними реакціями - альтерацією, порушенням мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією і проліферацією. Ця універсальна судинно-мезенхімна реакція виробилася в процесі філогенезу і має захисно-пристосовне значення. Вона спрямована на усунення або знешкодження флогогенного (запального) фактора і відновлення пошкодженої тканини. В цьому її біологічна суть.

Етіологія і патогенез запалення. Загальне вчення про запалення. Організм відповідає запаленням на вплив численних агентів зовнішнього і внутрішнього середовища. З-поміж зовнішніх (екзогенних) причин перше місце належить біологічним факторам - вірусам, бактеріям, рикетсіям, грибам, найпростішим, гельмінтам. Серед фізичних факторів найбільше значення мають травми, променева енергія, висока і низька температура, серед хімічних - луги і кислоти. Внутрішні (ендогенні) фактори - це структури власних тканин і клітин, а також продукти метаболізму, які змінили свої властивості в результаті некрозу, пухлинного розпаду, крововиливу, тромбозу, відкладання солей. Сюди ж належать імунні комплекси.

Стадії запалення. Традиційно перебіг запалення поділяють на три стадії, які не мають чіткого розмежування - стадію альтерації, стадію порушення кровообігу з ексудацією та еміграцією і стадію проліферації.

Медіатори запалення бувають двоякого походження - клітинного і плазменого. До медіаторів першої групи належить гістамін, що міститься у тканинних базофілах (лаброцитах) в комплексі з гепарином. Він місцево розширює судини і збільшує проникливість їх стінки. У тромбоцитах синтезується серотонін з подібним механізмом дії. Гепарин запобігає відкладанню фібрину на внутрішній поверхні капілярів.

Найбільшу роль у механізмах вторинної альтерації відіграють лізосомні ферменти гранулоцитів, моноцитів, тканинних макрофагів і базофілів - протеази, естерази, колагеназа, еластаза та інші.

Велика група активних речовин походить з арахідонової кислоти, яка є у складі клітинних оболонок. У лейкоцитах і тромбоцитах під впливом ферменту циклооксигенази (ЦОГ) з неї утворюються простагландини, вони підвищують проникливість судинних стінок і викликають набряк.

Тромбоксан А2 (тромбоцитарного походження) сприяє агрегації тромбоцитів і зсіданню крові.

Простациклін, що утворюється в ендотеліоцитах, діє протилежним чином.

Інший фермент лейкоцитів, ліпооксигеназа, каталізує утворення лейкотрієнів, які мають хемотаксичну дію, збільшують проникливість судин, скорочують гладенькі м’язи.

Плазмені медіатори запалення представлені, головним чином, кінінами і комплементом. Активні кініни (брадикінін, калідин) являють собою поліпептиди, що утворюються з a 2-глобуліну під впливом ферменету калікреїну. Вони розширюють дрібні судини, підвищують їх проникливість, викликають біль. Активовані форми білків комплементу здатні руйнувати клітинні мембрани, стимулювати хемотаксис і фагоцитоз.

 

2. Причини запалення. Судинно-тканинні компоненти запальної реакції: альтерація, порушення мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією лейкоцитів, проліферація. Місцеві й загальні прояви запалення.

Альтерація.

Альтерація, тобто пошкодження тканини - ініціальна фаза запального процесу. Суть її полягає у місцевому порушенні обміну речовин і дистрофічних змінах паренхіми і строми аж до некрозу. Розрізняють первинну і вторинну альтерацію. Первинна альтерація спричинюється самим шкідливим агентом, вторинна - біологічно активними речовинами, що звільнюються в процесі запалення.

Запальний процес завжди починається з підвищення обміну речовин. Різко збільшується поглинання кисню. Стимуляція обміну особливо помітна на периферії.. В нормі глюкоза розпадається до води і вуглекислоти. В зоні запалення цей розпад не йде до кінця. Нагромаджуються продукти проміжного обміну, наприклад молочна і піровиноградна кислоти, трикарбонові кислоти - a -кетоглютарова, яблучна, янтарна та інші.

Порушується також обмін жирів і білків. У запальному вогнищі скупчуються кислі продукти їх неповного розщеплення - жирні кислоти, кетонові тіла, амінокислоти

Розвитку ацидозу сприяє утруднення відтоку крові від запальної тканини. У вогнищі запалення зростає осмотичний тиск. Це є наслідком гіпертонії - високої концентрації електролітів в ексудаті.

Підвищення онкотичного тиску пов’язане з розпадом великих білкових молекул на менші фрагменти. Дрібнодисперсні колоїдні часточки інтенсивніше притягують і утримують воду.

 

Ексудація. Суть другої стадії запалення полягає у порушенні крово- та лімфообігу у мікроциркуляторному руслі - артеріолах, капілярах, венулах.

Спочатку виникає короткочасний рефлекторний спазм артеріол. Він змінюється артеріальною гіперемією, яка розвивається внаслідок скупчення у запальному вогнищі медіаторів запалення, а також іонів калію та водню. Наступний етап судинних змін - венозна гіперемія. Виділяють три групи факторів, які сприяють її виникненню - внутрішньосудинні, власне судинні і позасудинні. До внутрішньосудинних відносять згущення і підвищення в’язкості крові, набухання еритрорцитів, утворення еритроцитарних агрегатів і тромбів, крайове стояння лейкоцитів. Власне судинними факторами є набухання ендотелію, зменшення просвіту судин і збільшення проникливості судинних стінок. Скупчення ексудату у позаклітинному просторі приводить до стискування вен і сповільнення відпливу крові. Далі настає престаз, який характеризується маятникоподібними і поштовхоподібними рухами крові, і нарешті - повна зупинка мікроциркуляції (стаз). Порушення кровообігу супроводжується ексудацією та еміграцією. Ексудація - це вихід за межі судинного русла рідкої частини крові (води, білків, електролітів). Вона тісно пов’язана з еміграцією, тобто виходом лейкоцитів. Ексудацію зумовлюють три причини: а) підвищення внутрішньосудинного тиску під час артеріальної та венозної гіперемії; б) підвищення проникливості судинної стінки під впливом медіаторів запалення, іонів водню і калію, АТФ, молочної та інших кислот; в) зростання онкотичного тиску за межами судин внаслідок розпаду білкових молекул і виходу альбумінів. Тривалий час механізм проходження плазми і формених елементів через ендотеліальний покрив і базальну мембрану судин був незрозумілим. Електронномікроскопічно з’ясовано, що ендотеліоцити тісно прилягають один до одого і тільки в деяких місцях з’єднані через десмосоми. Завдяки розташуванню над мембранною колоїдною масою вони мають здатність скорочуватися, міняти форму, переміщуватися. В результаті між ендотеліоцитами утворюються щілини. На початкових стадіях запалення проникнення води, білкових молекул та електролітів здійсюється переважно шляхом піноцитозу, рідше - через щілини між ендотеліоцитами. Спочатку виходить вода з розчиненими солями і невеликою кількістю (до 2 %) низькомолекулярних білків - альбумінів. При дальшому збільшенні проникливості вміст білка досягає 3-5 % за рахунок виходу глобулінів і фібриногену. Цю запальну рідину називають ексудатом. Залежно від кількісного переважання його складників розрізянють серозний, гнійний, фібринозний, геморагічний, змішаний ексудати. Макроскопічно тканини стають набряклими, а колір їх залежить від стадії запалення і виду ексудату. Еміграція лейкоцитів відбувається у венулах паралельно з ексудацією. Вихід їх за межі судини включає три періоди - крайове стояння, проникнення через судинну стінку і рух у тканині. Період крайового стояння виражається у розшаруванні формених елементів крові. Еритроцити рухаються посередині просвіту судини (осьовий циліндр), а лейкоцити відходять у шар плазми ближче до судинної стінки. Внутрішня поверхня її вкривається при запаленні бахромчастим шаром, до складу якого входять глікозаміноглікани, глікопротеїди, фібрин та інші компоненти. Першими до цієї бахроми приклеюються поліморфноядерні лейкоцити (нейтрофіли, еозинофіли), пізніше - моноцити і лімфоцити. У тій же послідовності вони мігрують у запальне вогнище. Серед механізмів крайового стояння має також значення утворення фібринних тяжів у просвіті судин і зменшення електричного заряду лейкоцитів та ендотеліальних клітин. Щоб вийти за межі судини, лейкоцит повинен подолати дві перешкоди - моношар ендотелію і базальну мембрану. Механізми цього переходу відомі. Коли скорочуються два сусідні ендотеліоцити, між ними утворюється щілина, куди проникає псевдоподія лейкоцита. За її допомогою він досить швидко переливає цитоплазму крізь щілину під ендотеліоцит, який відшаровується від підлеглої базальної мембрани. Отвір замикається. Такий шлях еміграції називають міжендотеліальним. Він притаманний нейтрофілам та еозинофілам. Моноцити і лімфоцити мають здатність проникати безпосередньо через ендотеліальну клітину (трансендотеліальна еміграція). Наступну перешкоду - базальну мембрану лейкоцит долає завдяки феномену тіксотропії, тобто переходу гелю мембрани в золь при незначному контакті її з лейкоцитарними ферментами - еластазою, колагеназою, гіалуронідазою. Лейкоцит легко проникає через золь, з’являється у тканині за межами мікросудини, а мембрана відновлюється у щільний гель. Пройшовши через стінку венули, лейкоцит, підкоряючись хемотаксису, продовжує свій шлях до центра запалення. Цьому сприяє його негативний заряд, оскільки в запальній тканині скупчуються позитивно заряджені Н+- і К+-іони. Моноцити покидають кров’яне русло таким же чином, як і нейтрофіли. За межами судини вони стають макрофагами. Еозинофіли після виходу за зразком нейтрофілів накопичуються у пухкій сполучній тканині кишок, легень, шкіри, зовнішніх статевих органів при місцевих алергічних реакціях. Вони малорухливі і мають низьку фагоцитарну активність відносно бактерій. Їх рух до місця алергічного запалення зумовлює еозинофільний хемотаксичний фактор, який виділяють Т-лімфоцити, базофіли і тучні клітини. Еозинофіли збираються також у місцях накопичення гістаміну, перетравлюючи гранули, які вивільняють тучні клітини. Крім того, вони здатні виділяти на поверхню паразита свої лізосомальні ферменти. Ось чому еозинофілія має діагностичне значення. Базофіли теж накопичуються в ділянках запалення і беруть участь в алергічних реакціях. Вони містять біля половини гістаміну крові. Вивільнення його має системний характер і може спричинити циркуляторний колапс і смерть.

Т-лімфоцити і плазмоцити, що вийшли в запальну тканину, виконують функцію імунного захисту. Скупчення клітинних елементів гематогенного і місцевого походження, рідкої частини крові і хімічних речовин у зоні запалення називають інфільтратом. Просякання тканини лише плазмою крові, без домішки клітинних елементів позначають терміном “запальний набряк”. Залежно від клітинного складу розрізняють інфільтрати з поліморфноядерних лейкоцитів, круглоклітинні, макрофагальні, еозинофільні, геморагічні. Вони характеризуються збільшенням об’єму тканини, підвищеною щільністю її, болючістю, а також зміною забарвлення. Поліморфноядерні лейкоцити зумовлюють сіро-зелений відтінок, лімфоцити - блідосірий, еритроцити - червоний. Клітинний склад інфільтрату залежить від характеру збудника, місця запалення, тривалості процесу, фізико-хімічних змін тканинного середовища, реактивності організму. Поліморфноядерний інфільтрат переважає при бактеріальній інфекції, еозинофільний і лімфоцитарний - при хронічних запаленнях. Основними функціями клітин інфільтрату є фагоцитарна, бар’єрна і ферментативна. Вони тісно пов’язані між собою. Фагоцитоз - це здатність деяких клітин організму поглинати і перетравлювати різні часточки живої і неживої природи. Усі фагоцити поділяються на дві групи - мікрофаги (нейтрофіли, еозинофіли) і макрофаги (моноцити і їх похідні). Мікрофаги поглинають переважно збудників гострих інфекцій, макрофаги - загиблі клітини та їх уламки. У процесі фагоцитозу виділяють чотири стадії - наближення, прилипання, поглинання і перетравлювання. Наближення фагоцита до об’єкта фагоцитозу пов’язане з позитивним хемотаксисом. Він створюється хемотаксичними факторами Т-лімфоцитів, тучних клітин і базофілів, компонентами С3 і С5 системи комплементу, продуктами життєдіяльності мікробів і руйнування тканин. Об’єкт фагоцитозу прилипає до лейкоцита в тому місці, де зменшується поверхневий натяг його оболонки і випинається цитоплазма. Якщо лейкоцит і фагоцитована частка заряджені різнойменно, це сприяє прилипанню. Прилипла часточка може бути поглинута двома способами - або шляхом втягування її всередину фагоцита (інвагінація), або шляхом обволікання псевдоподіями з усіх боків. В обох випадках вона опиняється у замкнутому просторі, оточеному мембраною фагоцита (фагосома). Перетравлювання здійснюється гідролітичними ферментами лізосом, які оточують фагосому і зливаються з нею в єдину травну вакуолю (фаголізосому). Повне знищення поглинутої часточки характерне для завершеного фагоцитозу. Проте, існують умови, коли фагоцит містить недостатню кількість ферментів чи антибактеріальних катіонних білків, і тоді поглинутий об’єкт не перетравлюється. Такий фагоцитоз називають незавершеним. Інколи фагоцитовані бактерії можуть знаходити сприятливі умови для свого внутрішньоклітинного розвитку і розмноження (ендоцитобіоз). Як наслідок фагоцит гине, а мікроорганізми розносяться за током лімфи. Причинами незавершеного фагоцитозу можуть бути спадкові розлади утворення і дозрівання фагоцитів: спадкова нейтропенія, при якій блоковане розмноження нейтрофілів; синдром Чедіака-Хігасі, в основі якого лежить дефект утворення лізосом; синдром Альдера, коли в лейкоцитах блокований метаболізм полісахаридів; дефіцит ферменту НАДФ-оксидази, який каталізує утворення перекису водню. Фагоцитоз стає незавершеним в осіб з променевою хворобою, після тривалого лікування глюкокортикоїдами, при білковому голодуванні, у похилому віці. Як бачимо, ферментативна функція мікро- і макрофагів зводиться до перетравлювання поглинутих часточок і в першу чергу - мікробних тіл. Найбільшу роль тут відіграють багаті на лізосоми нейтрофіли. Вони виділяють лужну фосфатазу і пероксидазу, які розчиняють бактерії, імунні комплекси тощо. При гострому перебігу запалення лізосомні гідролітичні ферменти можуть виливатися у навколишні тканини ще до того моменту, коли фагосома встигне відшнуруватися від поверхні клітини і відійти вглиб цитоплазми. Тоді виникає некроз. У формуванні некрозу важлива роль належить таким ферментам, як кисла фосфатаза, амінопептидаза, арилсульфатаза, катепсин. Отже, ферментативна функція фагоцитів тісно пов’язана з бар’єрною. Адже вважається, що у вогнищі некрозу швидше повинні гинути інфекційні збудники. Чим скоріше розів’ється некроз, тим менше ускладнень для організму дасть запалення. З цієї позиції пояснюється доцільність розвитку тромбозу судин навколо запального вогнища. Тромбоз, який настає відразу після еміграції лейкоцитів, не тільки запобігає розповсюдженню процесу, але й сприяє гіпоксії тканин і їх некрозу. Здійснення бар’єрної функції клітинами інфільтрату можливе лише за умови іх чіткої кооперації. Встановлено, що в центрі запалення переважають нейтрофіли. Виконавши свою функцію, вони гинуть і разом з продуктами розпаду ураженої тканини утворюють напіврідку масу жовто-зеленого кольору - гній. Зона інфільтрації і гній характеризуються високою концентрацією гідролітичних ферментів, згубних для макрофагів. Щоб не загинути в таких умовах, вони розташовуються по периферії запального вогнища. Макрофагам належить особлива роль у запаленні. Вони секретують біля 60 біологічно активних речовин - монокінів, за допомогою яких здійснюють місцеву регуляцію запального процесу і виступають зв’язуючою ланкою між місцевими і загальними проявами запалення. Хемотаксичні властивості монокінів зумовлюють кооперацію клітин, які беруть участь у запаленні. Важливе значення мають монокіни, що стимулюють клітинний поділ. Сюди належать інтерлейкін 1, який активує фібробласти, колонієстимулюючий фактор, що стимулює розмноження попередників гранулоцитів, фактори, що підсилюють ріст ендотеліоцитів і кровоносних судин, та багато інших. Макрофаги виявляють антигенні детермінанти чужорідних клітин і передають інформацію про них Т-лімфоцитам.

 

5. Проліферація. Проліферація - третя, завершальна стадія запального процесу, під час якої припиняється пошкодження і відновлюються зруйновані тканини. У цей період зростає концентрація активних речовин, які гальмують руйнівні процеси. a 2-Макроглобулін і a 1-антихімотрипсин пригнічують активність протеолітичних ферментів. Супероксиддисмутаза і церулоплазмін нейтралізують вільні радикали. Гістаміназа й арилсульфатаза розщеплюють гістамін і лейкотрієни. Поступово згасає реакція мікроциркуляторного русла і припиняється ексудація. Завдяки активному фагоцитозу вогнище запалення очищається від некротичних мас. Змінюється клітинний склад інфільтрату. У запальному вогнищі починають переважати процеси розмноження клітин - як місцевих (клітин-резидентів), так і тих, що прийшли з крові і суміжних тканин (клітин-емігрантів). Зростає кількість стимуляторів росту. Вони утворюються в тромбоцитах (тромбоцитарний фактор росту), моноцитах (інтерлейкін 1), гепатоцитах (соматомедин) та інших клітинах. Розмножуються мезенхіальні (камбіальні), адвентиціальні і ендотеліальні клітини, лімфоцити, моноцити. Камбіальні клітини мезенхіми диференціюються у фібробласти і далі - в фіброцити. У їх проліферації має значення гіпоксія, що розвивається внаслідок тромбозу і стазу. Моноцити мають здатність трансформуватися у тканинні макрофаги, а ті - в епітеліоїдні і гігантські клітини. В-лімфоцити дають початок плазмоцитам, Т-лімфоцити, очевидно, не диференціюються.

Головна роль у проліферативних процесах належить фібробластам і ендотеліоцитам. Фібробласти синтезують колаген і глікозаміноглікани, а ендотеліоцити забезпечують утворення нових кровоносних і лімфатичних судин.

Наслідки запалення залежать від етіології, перебігу і структури органа, в якому воно виникло. Типові наслідки такі: а) ферментативне розщеплення, фагоцитарна резорбція і розсмоктування продуктів розпаду з повним відновленням структури і функції органа; б) відновлення структури органа шляхом субституції (рубцювання); в) перехід у хронічну форму; г) загибель життєвоважливих органів і всього організму.

 

 

3. Гарячка: визначення, етіологія, патогенез. Стадії гарячки. Значення гарячки для організму.

У більшості випадків назва запалення утворюється шляхом приєднання до латинської або грецької назви органа чи тканини закінчення “itis” (плеврит, апендицит, кон’юнктивіт). Інколи використовується спеціальний термін (ангіна, пневмонія). При класифікації запалення враховується етіологія, перебіг, характер тканинної реакції, переважання однієї з фаз. За етіологією запалення поділяється на банальне, викликане фізичними, хімічними та біологічними факторами, і специфічне (туберкульоз, сифіліс, проказа). За перебігом запалення буває блискавичним, підгострим, гострим і хронічним. І в банальному, і в специфічному запаленні виділяють три морфологічні форми - альтеративне, ексудативне і продуктивне запалення. Альтеративне запалення. Альтеративним називають таке запалення, при якому альтерація переважає над ексудацією та проліферацією. Інтенсивна альтерація спостерігається у паренхіматозних структурах, зміни у стромі не такі значні. Тому це запалення ще називають паренхіматозним. Залежно від ступеня пошкодження, розрізняють дистрофічне і некротичне запалення (паренхіматозний міокардит, некротична ангіна). Причини альтеративного запалення - переважно хімічні сполуки і бактеріальні токсини. Сюди належить, наприклад, паренхіматозний міокардит при дифтерії. Завершується альтеративне запалення склерозом. Ексудативне запалення. Це такий вид запалення, при якому ексудація переважає над альтерацією і проліферацією. За видом ексудату воно поділяється на серозне, фібринозне, гнійне, гнильне, геморагічне, катаральне і змішане. Характер ексудату залежить від ступеня проникливості судинної стінки. Спочатку виходять білки, солі і вода (серозне запалення), потім - фібриноген (фібринозне запалення), ще пізніше - лейкоцити (гнійне запалення) і лише при найбільшому ступені проникливості виходять еритроцити (геморагічне запалення). Останній вид ексудативного запалення найтяжчий. Гнильні, катаральні і змішані запалення не вважаються самостійними формами. Серозне запалення протікає гостро. Розвивається при дії термічних і хімічних чинників, біологічних факторів (мікобактерії туберкульозу, диплококи Френкеля, менінгококи, шигели), аутоінтоксикації (тиреотоксикоз, уремія). Ексудат містить коло 2 % білка. Накопичується у серозних порожнинах, між листками м’якої мозкової оболонки, у перисинусоїдальних і периваскулярних просторах, інтерстиції органів, капсулі Шумлянського-Боумена, в товщі епідермісу і під ним з утворенням пухирців, у просвіті альвеол. Спричинює тиск на органи і тканини, порушує їх функцію. Наслідок частіше сприятливий (розсмоктування), рідше настає склероз (наприклад, кардіосклероз, цироз печінки при тиреотоксикозі). Фібринозне запалення також характеризується гострим перебігом. Ексудат багатий на фібрин, який утворюється з фібриногену плазми крові. Цьому сприяє альтерація тканин з вивільненням тромбопластину. Виникає при уремії, отруєнні сулемою, а також внаслідок дії біологічних чинників (диплокок Френкеля, стрепто- і стафілококи, мікобактерії туберкульозу, збудники дифтерії, дизентерії, грипу). Розвивається на слизових і серозних оболонках, як виняток - у товщі органа (крупозна пневмонія),. Розрізняють два його підвиди - крупозне і дифтеритичне. Морфологічно вони ідентифікуються за ступенем легкості зняття фібринозної плівки. Якщо плівка знімається легко, це крупозне запалення, якщо важко - дифтеритичне. Щільність прилягання фібринозної плівки залежить від глибини некрозу. Чим обширніша і глибша ділянка некрозу серозної або слизової оболонки, тим більше виділяється тканинного тромбопластину і більше накопичується ниток фібрину. При відшаруванні плівки виявляються виразки, крововиливи і кровотечі. На слизових, покритих багатошаровим плоским епітелієм (мигдалики, стравохід, піхва, шийка матки), а також на шкірі завжди розвивається дифтеритичне запалення (не змішувати з дифтерійним, яке відображає етіологію, а не морфологічний прояв запалення). Це зумовлено тим, що багатошаровий плоский епітелій, на відміну від однорядного призматичного, щільно з’єднаний з підлеглою сполучною тканиною. Нитки фібрину при цьому проникають між епітеліоцитами, і плівка знімається важко. Макроскопічно слизова або серозна оболонки тьмяні, шорсткі, ніби вкриті волосяним покривом. Це особливо демонстративно проявляється при наявності фібринозного перикардиту (“волосате серце”), фібринозного плевриту. Клінічно це зумовлює шум тертя перикарда або плеври. Фібринозне запалення зумовлює інтоксикацію продуктами розпаду тканин або токсинами мікроорганізмів, які накопичуються під плівкою. Під дією нейтрофілів плівка може розчинитися або відірватися. Відрив її при дифтерії може зумовити аспірацію й асфіксію. Після відриву на місці виразок розвивається грануляційна тканина і в подальшому - рубці, особливо при дифтеритичному запаленні. Часто фібринозні плівки піддаються організації шляхом проростання грануляційної тканини, що призводить до утворення шварт або облітерації порожнин (облітеруючий плеврит або перикардит), деформації органів (стеноз кишки). При відкладанні солей вапна може розвинутись “панцирне серце” (петрифікація перикарда). Гнійне запалення має гострий або хронічний перебіг. Ексудат зеленого відтінку містить загиблі нейтрофіли (гнійні тільця), лізовані тканини і клітини з домішками лімфоцитів, макрофагів, еритроцитів. Локалізується в усіх тканинах і органах. Розвивається переважно у відповідь на дію гноєрідних мікроорганізмів - стафілококів, стрептококів, гонококів, менінгококів. Рідше причиною його можуть бути диплококи Френкеля, черевнотифозні палочки, мікобактерії туберкульозу, гриби. Інколи воно виникає при дії хімічних речовин (асептичне запалення). Розрізняють два морфологічні види гнійного запалення - флегмона і абсцес. Крім того, виділяють такі особливі форми, як емпієма і натічник. Гнійне запалення починається з локальної інфільтрації ексудатом без утворення порожнини. Так виникає, наприклад, запалення волосяного мішечка і сальної залози (фурункул). Злиття кількох фурункулів називається карбункулом. Навколо стороннього тіла, грибів, паразитів, колоній мікроорганізмів, некротизованої тканини розвивається перифокальне гнійне запалення. На даному етапі процес може завершитися або ж переходити у флегмону чи абсцес. Флегмона - обширна гнійна інфільтрація, при якій ексудат поширюється дифузно між тканинними структурами, розшаровуючи їх. В одних випадках під дією протеолітичних ферментів тканини розплавлюються (м’яка флегмона), в інших - піддаються лише некрозу (тверда флегмона). Змертвіла тканина при цьому відторгується і перетворюється у секвестр. Як окрему форму флегмони виділяють целюліт - гнійне запалення волокнисто-жирової клітковини. Перехід локальної гнійної інфільтрації у флегмону спостерігається в органах, які мають пошарову будову з наявністю прошарків із жирової клітковини, фасцій, судинних і нервових стовбурів. Особливе значення має їх рухливість (перистальтика, скорочення скелетних м’язів). Важливий з практичної точки зору той факт, що з вогнища первинної локальної інфільтрації ексудат може поширюватися у віддалені ділянки і нагромаджуватися у скупченнях пухкої тканини. Утворюється натічник з відповідними клінічними проявами. Наприклад, після постін’єкційної гнійної інфільтрації ягодиці натічник проявляється в підколінній ямці або ж навкого ахілового сухожилка. Другим наслідком гнійної інфільтрації може бути абсцес. Це локальне запалення з утворенням порожнини, наповненої гноєм. Як правило, він розвивається в органах, бідних на пухкі прошарки (головний мозок, печінка, нирка, легені). Абсцес розвивається таким чином. Під дією протеолітичних ферментів лейкоцитів тканини в ділянці локальної гнійної інфільтрації піддаються лізису і відмежовуються від навколишніх структур валом грануляційної тканини, яка утворює псевдооболонку. Внутрішня поверхня її, багата на капіляри, продукує гнійні тільця (піогенна мембрана). Поступово грануляційна тканина зовнішньої поверхні дозріває і переходить у сполучнотканинну оболонку (інкапсуляція). Абсцес набуває хронічного перебігу. Найсприятливіший наслідок гнійного запалення - розсмоктування і формування рубця. Часто воно дає загальну інтоксикацію з розвитком дистрофічних процесів в інших органах і виснаженням організму, особливо при хронічному перебігу. Після розплавлення капсули гнійники можуть прориватися назовні чи в сусідні порожнини. Утворюються нориці, або фістули, запалення продовжується у вигляді перитоніту, плевриту тощо. Внаслідок контактного перифокального поширення процесу спостерігається реактивне запалення, наприклад плеврит або перикардит. У хворих з гнійним лімфангітом, флебітом, флеботромбозом можливе поширення гною (аж до розвитку сепсису) по судинах. Хронічне гнійне запалення спричинює амілоїдоз внутрішніх органів. Геморагічне запалення переважно гостре. Розвивається при особливо небезпечних захворюваннях (грип, чума, сибірка, віспа). Ексудат має іржавий відтінок. Гнильне запалення супроводжується розпадом тканин і виділенням газів із неприємним запахом. Викликається гнильними бактеріями. Ексудат нагадує сукровицю. Катаральне запалення розвивається на слизових оболонках. Ексудат складається із слизу, злущеного епітелію і елементів крові. Залежно від переважання його складових, розрізняють серозний (рідкий), слизовий (густий, тягучий), гнійний (зеленого відтінку), гнильний (з неприємним запахом, наприклад при озені), геморагічний (іржавий, наприклад при грипі) ексудати. Запалення має гострий або хронічний перебіг. При першому переважає гіпертрофія слизової (гіпертрофічний катар), при другому - атрофія і склероз (атрофічний катар). Причинами найчастіше бувають інфекційні агенти, термічні та хімічні чинники, аутоінтоксикація, алергія. Змішане запалення спостерігається при дії багатьох чинників, зокрема мікст-інфекцій, коли один ексудат доповнює інший (серозно-гнійний або серозно-фібринозний), особливо при зміні реактивності організму. Продуктивне (проліферативне) запалення - це такий вид запалення, коли в зоні пошкодження переважає проліферація клітин з утворенням вогнищевих або дифузних інфільтратів. Вони можуть бути поліморфоклі-тинними, круглоклітинними (лімфоцитарно-моноцитарними), макрофа-гальними, епітеліоїдноклітинними, плазмоклітинними. Зустрічається в усіх органах і тканинах. Розрізняють два види його - інтерстиціальне запалення з утворенням поліпів і гострокінцевих кондилом і грануломатозне запалення. Інтерстиціальне запалення характеризується утворенням клітинних інфільтратів у стромі органа (інтерстиціальний міокардит,інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальний нефрит Перебіг його може бути гострим (ревматизм, гломерулонефрит) або хронічним. Хронічний перебіг завершується розвитком вогнищевого або дифузного склерозу (кардіосклероз). Новоутворена сполучна тканина іноді піддається дистрофії (гіаліноз). Якщо це супроводжується структурною перебудовою органа (вузли-регенерати, бронхоектази) і його деформацією, то говорять про цироз. Продуктивне запалення з утворенням поліпів і гострокінцевих кондилом характеризується одночасним втягненням у процес строми і епітелію. Поліпи виростають в тих місцях, де є залозистий епітелій (шлунок, кишечник,). Багатошаровий плоский епітелій, який розміщений біля призматичного (анус, статеві органи), у відповідь на постійне подразнення при гонореї чи сифілісі проліферує, утворюючи разом із стромою виступи, що називаються кондиломами. Грануломатозне запалення - особлива форма продуктивного запалення, що виникає у відповідь на дію персистуючого подразника органічної чи неорганічної, часто імунної природи і морфологічно виражається у формуванні клітинних скупчень (гранулом) з мікрофагів та їх похідних. Найчастіше грануломатозне запалення має хронічний перебіг і дуже рідко - гострий, наприклад при висипному тифі, сказі. Причинами грануломатозного запалення є екзо- і ендогенні чинники: а) біологічні - бактерії, гриби, найпростіші, гельмінти; б) органічні і неорганічні - пил, пилок квітів, аерозолі, дим, лікарські середники; в) важкорозчинні метаболіти і продукти розпаду - урати, мила; г) антигени, сорбовані на носіях, імунні комплекси. Виділяють три фази формування гранулом: 1) накопичення у вогнищі пошкодження молодих мононуклеарних клітин; 2) трансформація їх у макрофаги; 3) формування зрілої грануломи. Залежно від реактивності організму можуть спостерігатися три види тканинної реакції в грануломах - продуктивна, ексудативна й альтеративна. Продуктивна реакція з формуванням гранулом без некрозу свідчить про високу опірність організму. Генез її тісно пов’язаний з механізмом Т-лімфоцитарного імунітету. Такі грануломи найчастіше завершуються рубцюванням. Альтеративно-продуктивна та ексудативно-продуктивна реакції переважають тоді, коли гранулома формується в ослабленому організмі. У зв’язку з інтенсивними ексудативними і еміграційними процесами вона пронизується білками плазми і поліморфноядерними лейкоцитами і піддається некрозу. Макроскопічно грануломи мають розміри від ледь вловимих зором вузликів до пухлиноподібних утворів (актиномікоз, сифіліс, туберкульоз). При наявності некрозу вони жовтого кольору, при його відсутності - сірого. Грануломи формуються навколо судин або поруч з ними. Основними компонентами вузлика є пошкоджена судинна стінка і мезенхімальні клітини. Грануломи поділяються на мононуклеарні (причини - вугільний пил, тифозні бактерії), зрілі макрофагальні (причини - полімери з великою молекулярною масою, збудники бруцельозу, оболонки стрептококів), епітеліоїдноклітинні (причини - мікобактерії туберкульозу, органічний пил, актиноміцети). В неімунних грануломах, які утворюються навколо сторонніх тіл, переважають макрофаги і гігантські клітини. Лімфоцити, плазмоцити, еозинофіли і епітеліоїдні клітини присутні в незначній кількості. У грануломах імунного генезу переважають макрофаги, лімфоцити і плазмоцити. Центр грануломи займають епітеліоїдні клітини, які несуть на своїй поверхні антиген, і багатоядерні клітини типу Пирогова-Ланганса. Серед них зрідка трапляються Т-лімфоцити-супресори. В-лімфоцити займають периферію грануломи. Розрізняють грануломи з центральним некрозом (ревматизм, туберкульоз, сифіліс) і без центрального некрозу (псевдотуберкульоз). У більшості випадків структурно-клітинні особливості грануломи виражені не такою мірою, щоб служити опорою для етіологічної діагностики. Ці грануломи називають неспецифічними. При деяких захворюваннях (туберкульоз, сифіліс, склерома, проказа, сап) грануломи набувають специфічних структурно-клітинних особливостей, за сукупністю яких можна з великою долею достовірності з’ясувати етіологію хвороби. Такі грануломи називаються специфічними. Залежно від рівня метаболізму розрізняють грануломи з низьким і високим рівнем обміну. Перші розвиваються при дії відносно інертних патогенних факторів (вугілля) і побудовані переважно з гігантських клітин. В інших переважають епітеліальні клітини. Причинами їх виступають токсичні речовини (парафінове масло, туберкулін). Найчастіший наслідок грануломатозного запалення – склероз, тобто фіброзне перетворення грануломи, яке індукується монокінами і самим хвороботворчим агентом. Для туберкульозної грануломи характерний сухий або вологий некроз з утворенням дефекту. В генезі його беруть участь протеолітичні ферменти нейтрофілів і макрофагів і токсини пошкоджуючого агента. Для грибкових пошкоджень характерне нагноєння. В зоні запалення спочатку з’являються нейтрофільні інфільтрати, які відмежовують збудника. Гриби гинуть, а продукти їх розпаду приваблюють макрофаги. Так виникає гранулома з абсцесом у центрі і макрофагальною реакцією на периферії. Гранулома з інтенсивним ростом (туберкульоз, актиномікоз, сифіліс) формує псевдопухлини. Неімунні грануломи можуть розсмоктуватися після усунення причинного фактора. 8.Гарячка. Етіологія, патогенез. Щодо здатності до фізіологічної регуляції теплового балансу тварини подідяються на дві групи - пойкілотермні і гомойотермні. Пойкілотермні приймають температуру зовнішнього середовища. Гомойотермні тварини і людина відрізняються тим, що можуть підтримувати постійну нормальну температуру тіла в умовах змінної зовнішньої температури. Питання про нормальну температуру тіла не таке просте, як здається на перший погляд. Органи людини щодо цього також поділяються на дві групи - одні з них мають постійну високу температуру, інші - мінливу і нижчу температуру. Можна уявити, що наш організм складається з двох частин - гомойотермної і пойкілотермної. До першої частини належать внутрішні органи. Найвищу температуру має печінка, далі йде кров в аорті, органи грудної і черевної порожнин, головний і спинний мозок. Ці органи, які розташовані в глибоких частинах тіла і мають постійну температуру, називають серцевиною, або ядром. Органи і тканини, що розташовані на периферії, передусім скелетні м’язи, мають нижчу температуру, до того ж вона легко змінюється у відповідь на зовнішні впливи. Ці органи називають оболонкою. Умовна середня температура, виміряна під пахвою, складає 37 0С. Підвищення температури тіла - дуже частий симптом багатьох захворювань. Розрізняють два види підвищення температури - гарячку і гіпертермію (про останню вже говорилося раніше). Гарячка - це типовий патологічний процес, який характеризується зміною терморегуляції і підвищеням температури тіла, незалежно від температури навколишнього середовища. Гіпертермія ж, навпаки, виникає внаслідок зовнішнього або внутрішнього розігрівання організму. Клінічними проявами гіпертермії є тепловий удар, який виникає при загальному перегріванні людини та сонячний удар, який виникає при перегріванні голови¸тканини мозку. При цьому у людини виникають симптоми перегрівання – гіперемія шкіри, тахіпное, тахікардія, спрага, людина може втратити свідомість. При гарячці центр терморегуляції перебудовується таким чином, що це дозволяє активно піднести температуру тіла на вищий рівень. При гіпертермії температура тіла підвищується всупереч спробам центру терморегуляції утримати її на нормальному рівні. За походженням розрізняють інфекційні і неінфекційні гарячки. Еволюційно гарячка з’явилася як реакція на проникнення в організм мікробів і їх токсинів, тому вона характерна для інфекційної патології. Мікроорганізми містять у собі пірогенні речовини (зовнішні, екзогенні пірогени). Вони є складовою частиною мікробних токсинів. Найбільше вивчені в цьому плані ендотоксини грамнегативних бактерій. Вони складаються з трьох фракцій - ліпідної, полісахаридної і білкової. Пірогенні властивості має ліпідна фракція (ліпоїд А). Із грамнегативних бактерій вдалося виділити високоочищені пірогени і створити препарати для клінічного застосування - пірогенал, пірексаль, піромен. Діючою речовиною у них є ліпоїд А. Екзогенні пірогени самі по собі не викликають гарячки, але, потрапивши в організм, стимулюють утворення внутрішніх (ендогенних) пірогенів. Довгий час їх не вдавалося ідентифікувати. Тепер з’ясовано, що це не що інше, як інтерлейкін 1, який виділяється моноцитами, нейтрофілами, макрофагами тканин. Іншими словами, виділення інтерлейкіну 1 - це функція фагоцитуючих клітин. Лімфоцити не спроможні синтезувати його, але вони виділяють лімфокін, який стимулює продукцію інтерлейкіну 1 моноцитами і гранулоцитами. Інтерлейкін 1 впливає на центр терморегуляції через простагландини, він викликає гарячку за кілька хвилин. Екзогенний піроген діє через нього. Є багато мікроорганізмів, котрі не виділяють ендотоксинів, а проте викликають гарячку (збудники грипу, дифтерії, правця). Точний механізм тут не відомий, але, очевидно, спрацьовує загальна закономірність: кожен фагоцитоз стимулює виділення інтерлейкіну 1. Бактерії і віруси активно елімінуються з крові тканинними макрофагами. Вони й індукують виділення інтерлейкіну 1, зокрема в печінці і селезінці, де багато макрофагів. Неінфекційна гарячка поділяється на два види - гарячка при асептичному запаленні і гарячка при алергії. Патогенез їх однаковий - вони викликаються інтерлейкіном 1. Пусковим механізмом утворення і виділення інтерлейкіну 1 також вважається фагоцитоз: при асептичних запаленнях (інфаркт міокарда, хвороби сполучної тканини, запальні реакції у відповідь на пухлини) - фагоцитоз загиблих і пошкоджених клітин або клітинних фрагментів; при алергіях - фагоцитоз комплексів антиген-антитіло. Інтерлейкін 1 - білок низької молекулярної маси, який викидається фагоцитуючими клітинами в кровоток і досягає центра терморегуляції. Це дуже могутній стимулятор центра, він викликає гарячку в нанограмових кількостях. У фагоцитуючих клітинах його нема в готовому вигляді, він утворюється в процесі фагоцитозу. Секреція інтерлейкіну 1 не супроводжується загибеллю фагоцитів. Центр терморегуляції, на який діє інтерлейкін 1, локалізований в передній частині гіпоталамуса біля дна третього шлуночка. Центр відповідає за координацію функцій організму, що мають відношення до теплопродукції і тепловіддачі і підтримують температуру внутрішніх органів (“ядра”) в бажаних межах. Центр терморегуляції складається з декількох анатомічно і функціонально розділених одиниць. Головні з них - термочутлива ділянка (термостат), термоустановочна ділянка (“установочна точка”) і дві ефекторні ділянки - центр теплопродукції і центр тепловіддачі Термостат - це ділянка мозку, яка вимірює температуру тіла. Нейрони цієї ділянки прямо реєструють температуру артеріальної крові, яка протікає через головний мозок, отримують сигнали з терморецепторів шкіри і з терморецепторів, закладених у внутрішніх органах. Функція термостата - аналізувати температурну сигналізацію, безперервно визначати середню температуру внутрішніх органів і передавати ці дані на “установочну точку”. “Установочна точка” - це група нейронів, яка визначає необхідну на даний момент (референтну) температуру тіла. У відповідності з рівнем бажаної температури “установочна точка” перебудовує центри теплопродукції і тепловіддачі таким чином, щоб довести фактичну температуру тіла до бажаної. Наприклад, якщо “установочна точка” визначає, що температура тіла нижча за бажану, то вона активує центр теплопродукції і пригнічує центр тепловіддачі, а при збільшенні температури тіла - навпаки. Центр теплопродукції регулює тепло шляхом підвищення загальної метаболічної активності, насамперед у скелетних м’язах. При зниженні температури тіла в холодному середовищі спочатку виникає так званий терморегуляторний м’язовий тонус, під час якого збільшується продукція тепла скелетними м’язами. Підвищення тонусу суб’єктивно не відчувається і позначається терміном “нескоротливий термогенез”. Він перебуває під контролем симпатичної нервової системи. Якщо нескоротливий термогенез не може дати достатньої кількості додаткового тепла, щоб підтримати нормальну температуру тіла внутрішніх органів, починається м’язове тремтіння, тобто скоротливий термогенез. Це - мимовільні ритмічні скорочення м’язової мускулатури, які здатні підвищити швидкість метаболізму у 5 разів. Оскільки під час тремтіння на механічну роботу йде лише невеличка частина утвореної енергії, то більшість її звільнюється в формі тепла. Температура тіла зростає. Істотну роль у підтриманні температури тіла відіграє печінка. На долю цього органа припадає в звичайних умовах до 30 % утвореного тепла. Центр тепловіддачі регулює обмін тепла шляхом випаровування, радіації, кондукції і конвекції. Інтерлейкін 1 діє на чутливі нейрони термостата, внаслідок чого змінюється їх чутливість до холодових і теплових сигналів: до холодових - наростає, а до теплових - знижується. В цих умовах нейрони “установочної точки” сприймають температуру внутрішніх органів як низьку і настроюються на вищу. Так починається гарячка. Функцію медіаторів передачі інформації з нейронів термостата на нейрони “установочної точки” виконують простагландини. 9. Стадії гарячки. Виділяють три стадії гарячки - підвищення, високого стояння і зниження температури. Характерною особливістю першої стадії є переважання теплопродукції над тепловіддачею (А>Б). Не треба думати, що в цьому періоді втрачається контроль над регуляцією тепла. Навпаки. Референтна температура “установочної точки” активно зміщується вгору, і всі механізми теплопродукції і тепловіддачі перебудовуються таким чином, щоб утримати температуру тіла на вищому рівні. Перш за все, обмежується тепловіддача, і цей механізм має вирішальне значення. Звужуються периферичні судини, зменшується приплив теплої крові до периферичних тканин, зменшується потовиділення і випаровування. Крім того, блокуються всі інші шляхи віддачі тепла - радіація, кондукція, конвекція. Паралельно з цим збільшується теплопродукція. Наростає м’язовий тонус, з’являється тремор м’язів, зростає продукція тепла в печінці та інших внутрішніх органах. Підвищення температури тіла супроводжується остудою, тобто сильним відчуттям холоду в поєднанні з інтенсивним тремором. Температура тіла зростає до того часу, поки не досягне референтної температури “установочної точки”. На цьому рівні вона залишається певний час (години, дні), тобто настає стадія високого стояння. При цьому теплопродукція знову приходить у рівновагу з тепловіддачею (А = Б), хоча при більш високій, ніж у нормі, температурі. Хворий відчуває прилив тепла (жар). Підвищується не тільки температура внутрішніх органів, але й температура шкіри.

За ступенем підйому температури тіла в другій стадії розрізянють такі види гарячки:

а) субфебрильна - до 38 ⁰С;

б) помірна - 38-39 ⁰С;

в) висока - 39-41 ⁰С;

г) гіперпіретична - понад 41 ⁰С.

 

Динаміку зміни температури тіла під час гарячки можна зобразити у вигляді температурної кривої. Характер її залежить від особливостей збудника і від реактивності організму

Постійна гарячка відзначається тим, що температура весь час тримається на високому рівні і коливання між ранішніми і вечірніми показниками не перевищують 1⁰С (початковий період черевного тифу, висипний тиф, крупозна пневмонія).

Для послаблюючої гарячки теж характерна постійна висока температура, але коливання між ранішніми і вечірніми показниками більші за 1⁰С (вірусні інфекції, сепсис, друга половина перебігу черевного тифу).

При переміжній гарячці періоди підвищення температури (пароксизми) правильно чергуються з періодами апірексії. Температура піднімається, тримається кілька годин, опускається до норми і знову піднімається. Такий тип гарячки властивий малярії. Пароксизми можуть виникати щоденно, кожен другий чи третій день, залежно від виду малярійного плазмодія.

Поворотна гарячка відрізняється більш тривалими періодами підвищення температури (5-8 днів) і відсутністю чіткої регулярності у виникненні пароксизмів. Зустрічається у хворих на поворотний тиф.

В разі виснажливої гарячки добові коливання температури дорівнюють 2-3⁰С і більше, іноді температура опускається нижче норми (туберкульоз, сепсис). Хвилеподібна гарячка характерна для бруцельозу.

Гарячка позначається на діяльності всіх органів і систем. Частота скорочень серця наростає пропорційно підвищенню температури - з кожним градусом на 10 ударів за 1 хв. Цю тахікардію пояснюють прямим впливом нагрітої крові на синоатріальний вузол. В першій стадії збільшується ударний і хвилинний об’єми, звужуються периферичні судини, підвищується артеріальний тиск. Кров перерозподіляється до внутрішніх органів. Шкіра стає блідою і холодною. Потовиділення обмежується. В третій стадії, навпаки, кров перерозподіляється із внутрішніх органів у розширені судини шкіри. Зростає потовиділення і тепловіддача. Якщо температура знижується дуже швидко, це може ускладнитися колапсом. Внаслідок подразнення нейронів дихального центра теплою кров’ю розвивається теплова задишка. Дихання стає частим і глибоким, особливо на висоті температурної реакції. З боку органів травлення спостерігається зниження секреції слини, шлункового і панкреатичного соків, жовчі. Гальмується активність травних ферментів. Втрачається апетит. Виникає атонія кишок, запор і метеоризм. Порушення функцій нервової системи проявляються у пригніченні умовнорефлекторної діяльності, збудженні симпатичних нервів, змінах електроенцефалограми, порушенням співвідношення між процесами збудження і гальмування в корі. 10. Значення гарячки для організму.

Біологічна роль гарячки в цілому пристосовна, захисна. Гарячка запобігає розмноженню деяких мікроорганізмів. Найбільш відомий приклад - загибель гонококів і трепонем при температурі 40-40,1⁰С. При цій температурі пригнічується репродукція вірусів, наприклад вірусу поліомієліту. Гарячка знижує опірність мікроорганізмів до медикаментозних препаратів. Чутливість туберкульозної палички до стрептоміцину зростає у 100 разів при підвищенні температури від 37⁰С до 42⁰С. Гарячка стимулює імунологічну відповідь організму на вторгнення інфекційного начала - активується фагоцитоз, збільшується продукція антитіл та інтерферону.

Гарячка як стресор активує неспецифічні механізми захисту - гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову і симпатико-адреналову системи. Негативна роль гарячки полягає в тому, що вона веде до значного зростання основного обміну (10-12 % на 1⁰С) і до збільшення потреби в кисні. Різко зростає катаболізм білків, особливо при інфекційних гарячках. Розвивається негативний азотистий баланс як результат інтоксикації, запальних і дистрофічних змін у тканинах (токсигенний розпад білка). Порушуються функції органів. Якщо співставити позитивні і негативні сторони гарячки, то в цілому її слід розцінювати як захисно-пристосовний процес. Клінічно цей висновок знайшов практичне втілення у формі піротерапії і був підтверджений її ефективністю. Піротерапія почала застосовуватися з кінця минулого століття головним чином для лікування сифілісу. Хворим з прогресивним паралічом прищеплювали поворотний тиф (А.С.Розенблюм, 1876), малярію (Вагнер Яурег, 1917) та інші інфекційні хвороби і спостерігали тривалу ремісію.