а) Основная литература:
1. Жуленко В.Н., Горшков Г.И. Фармакология.- М.: КолосС, 2008.- 512 с.
2. Клиническая фармакология / Под ред. Соколова В.Д.- М.: КолосС, 2003.- 464 с.
3. Субботин В.М., Александров И.Д. Ветеринарная фармакология.- М.: КолосС, 2004.- 719 с.
4. Фармакология / Под ред. проф. В.Д. Соколова.- М,: Колос, 2000.- 576 с.
5. Мозгов И.Е. Фармакология.- М.: Агропромиздат, 1985.- 416 с.
6. Рабинович, М.И. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре. – М.: КолосС, 2003. – 240 с.
7. Набиев Ф.Г., Ямаев Э.И. Практикум по ветеринарной рецептуре с основами технологии лекарственных форм.- М.: КолосС.- 176 с.
8. Ващекин Е.П., Маловастый К.С. Ветеринарная рецептура.- СПб.: Лань, 2010.- 237 с.
9. Соколов, В.Д. Фармакология. – Лань, 2010. – 560 с.
10. Соколов В.Д., Андреева Н.Л. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия/ Учебное пособие. – СПб: ГАВМ, Изд-во: НИИВФ «ЭВРИКА», 2006. – 132 с.
б) Дополнительная литература:
1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. –
Ч. 1, 2. – М.: Медицина, 1998. – 736 с.
2. Субботин, В.М. Современные лекарственные средства в ветеринарии / В.М. Субботин, С.Г. Субботина, И.Д. Александров. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2000. – 600 с.
3. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М: ГЭОТАР – Медиа, 2006. – 736 с.
4. Клиническая фармакология: учебное пособие / Н.Б. Анисимова, Л.И. Литвинова. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2005. – 380 с.
5. Крыжановский С.А. Клиническая фармакология: Учеб. для студ. сред. мед. учеб. заведений. – М.: Мастерство: Высшая школа, 2001. – 400 с.
6. Крыжановский С.А. Тесты и ситуационные задачи по курсу «Клиническая фармакология»: Учеб.пособие. – М.: Мастерство, 2002. – 192 с.
7. Тестовые задания по клинической фармакологии / И.Б. Михайлов. – М.:АСТ; СПб.: Сова. 2006. – 144 с.
8. Лори Дж. Гомеопатия: Классическая энциклопедия домашней медицины: Сокр. Изд.: Пер. с англ. – М.: РИПОЛ КЛАССИК, 2004 – 448 с.
9. Энтони Патриция К. Секреты фармакологии / Пер. с англ. Под. Ред. Д.А. Харкевича. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 384 с.
10. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. – Ростов-на- Дону: «Феникс», 2001. – 384 с.
11. Субботин В.М., Александров И.Д., Ладан Н.С. Молекулярная фармакология. – Ростов-на Дону: «Молот», 1997. – 355 с.
12. Тимофеев Б.А. Профилактика лекарственных осложнений у сельскохозяйственных животных. М.: Росагропромиздат, 1989. – 160 с.
13. Плященко С.И., Сидоров В.Т. Стрессы у сельскохозяйственных животных. – М.: Агропромиздат, 1987. – 192 с.
14. Кальницкий Б.Д. Минеральные вещества в кормлении животных. – Л.: Агропромиздат. Ленингр. отделение, 1985. – 207 с.
15. Рациональное использование лекарственных препаратов в ветеринарии/Сост. О.З. Исхаков, В.С. Авсюкевич. – М.: Россельхозиздат, 1984. – 269 с.
16. Журналы: Ветеринария.- М.: Колос, 2003-2013; Фармакология и токсикология.- М.: Медицина, 2003-2013; Клиническая фармакология и терапия.- М.: Медицина, 2003-2013; Экспериментальная и клиническая фармакология. -М.: Изд-во РАН, 2003-2013.
Приложение.
Определение клинической фармакологии.
Клиническая фармакодинамика.
Клиническая фармакокинетика.
Константа скорости элиминации.
Общая, относительная и абсолютная биодоступность
Период полувыведения.
Константа абсорбции
1. Общие положения
1.1. Определение клинической фармакологии. История выделения клинико-фармакологического направления в лекарственной терапии (мотивация, развитие, трансформация основных положений).
Выделение в самостоятельное направление и развитие клинической фармакологии во второй половине ХХ века было мотивировано рядом обстоятельств, важнейшими из которых явились:
· бурное развитие фарминдустрии, повлекшее появление на фармацевтическом рынке десятков тысяч новых лекарств,
· осознание медицинской общественностью необходимости создания принципов применения лекарственных средств, строго регламентированных и основанных на научно-доказанных фактах.
Господство эмпирической фармакотерапии, основанной на переносе экспериментальных данных фундаментальной фармакологии в клиническую практику, приводило к использованию малоэффективных и часто небезопасных препаратов и не позволяло оценивать отдаленный прогноз того или иного медикаментозного вмешательства. Более того, примат положения «кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит» явился причиной определенного парадокса в медицине — бурного развития методов диагностики с появлением десятков новых врачебных специальностей при практическом отсутствии надежных руководств по лечению больных в конкретных клинических ситуациях. Многочисленные справочники и монографии по фармакологии и фармакотерапии содержали (и содержат) сведения о химическом составе, механизмах действия лекарств, и неких усредненных правилах их применения.
В то же время, положение «лечить не болезнь, а больного» наиболее полно отвечало потребностям врачевания. Наконец, ряд трагедий, связанных с бесконтрольным применением медицинских препаратов (фокомиелия новорожденных при приеме талидомида беременными женщинами, случаи венозной тромбоэмболии, ассоциированные с применением гормональных оральных контрацептивов, нарушение биоценоза при активной терапии антибактериальными средствами и др.) обусловил выработку свода положений медицины, основанной на доказательствах. Эти и многие другие вопросы призвана решать клиническая фармакология, которая определяется как наука, изучающая взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека, и служит основой для проведения рациональной фармакотерапии. Под последней понимается «назначение больным лекарственных средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества» (ВОЗ). Таким образом, клиническая фармакология есть фармакология "у постели больного". Её развитие во всём мире прошло ряд этапов, которые могут быть представлены следующим образом:
1960-1970 гг. проведение клинических испытаний, мониторинг нежелательных лекарственных реакций, изучение фармакокинетики.
1970-1980 гг. изучение взаимодействия лекарств, фармакогенетики, терапевтический мониторинг, улучшение методов оценки эффективности, совершенствование методологии исследований лекарственных средств.
1980-1990 гг. фармакоэпидемиология, регистрация побочных эффектов, индивидуальное дозирование лекарств, информация о лекарственном препарате, контроль лекарственной терапии в клинике.
1990-2000 гг. молекулярная фармакогенетика, оценка дозирования лекарственных средств, фармакокинетическая оптимизация эффектов, доказательная фармакотерапия и фармакоэкономика.
С начала 70-х годов ХХ века стали проводиться так называемые длительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с лекарственными препаратами, главной целью которых являлась проверка принципов лекарственной терапии, разработанных на основании результатов экспериментальных и кратковременных клинических исследований, в условиях длительной терапии, с изучением влияния на отдаленные результаты заболевания, или на так называемые «конечные точки» (т.е. показатели смертности и частоты сердечнососудистых осложнений — инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной недостаточности и т.д.). Оказалось, что далеко не всегда закономерности, выявленные в экспериментальных и клинико-фармакологических исследованиях, а иногда вошедшие в официально утвержденные правила лечения, подтвердились в длительных РКИ.
Классическим примером этого является терапия антиаритмическими препаратами больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, страдающих ИБС. Ранее считалось, что антиаритмические препараты, устраняя аритмии (это было доказано), будут положительно влиять на прогноз жизни больных, однако в исследовании CAST была выявлена совершенно обратная закономерность: антиаритмические препараты действительно устраняли аритмии, но при этом отчетливо увеличивали смертность. После проведения исследования CAST и ряда других, давших аналогичный результат, рутинное назначение антиаритмических препаратов таким больным стали считать противопоказанным.
На сегодняшний день именно результаты РКИ являются наивысшим уровнем доказательства в медицине и являются основой для определения стратегии лечения заболеваний, в частности именно на результатах РКИ базируются современные клинические рекомендации (КР) по лечению тех или иных заболеваний.
Основные задачи клинической фармакологии могут быть сформулированы следующим образом:
· Клинические испытания новых лекарственных средств.
· Клинические исследования и переоценка старых препаратов.
· Разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств.
· Информирование и консультативная помощь различным специалистам.
· Обучение врачей и студентов.
По очень точному выражению одного из основоположников клинико-фармакологического направления у нас в стране Б.Е. Вотчала, клиническая фармакология является «образом мышления врача» независимо от его специальности.
1.2. Клиническая фармакодинамика (типовые механизмы действия лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии)
К важнейшим разделам клинической фармакологии относятся клиническая фармакодинамика - раздел, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств на организм, т.е. описывающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекарственного средства, а также касающийся механизмов и локализации их действия:
- на специфические рецепторы (симпатомиметики и симпатолитики, антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА)
- на активность ферментов (ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), статины)
- физико-химическое действие на мембраны клеток (антагонисты кальция)
- прямое химическое взаимодействие (антиоксиданты, препараты магния, калия).
С практической точки зрения вполне правомерен термин «терапевтическая мишень», объединяющий как вышеуказанные, так и некоторые другие более редкие точки приложения лекарственного воздействия.
1.3. Клиническая фармакокинетика (основные кинетические процессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорбции и элиминации, терапевтического окна и пр. Взаимодействие лекарств и корма)
Если фармакодинамические механизмы могут изучаться в эксперименте на животных или in vitro на изолированных культурах клеток и тканей, то клиническая фармакокинетика — второй важнейший раздел клинической фармакологии, оперирует данными, полученными только с участием живого организма. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех процессов прохождения и превращения лекарственного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффектами. К основным фармакокинетическим процессам относятся:
- Высвобождение лекарства из лекарственной формы
- Всасывание (абсорбция)
- Распределение
- Метаболизм
- Выведение (экскреция)
Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правильно дозировать препарат, прогнозировать скорость наступления и выраженность фармакодинамического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использовать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неудачи фармакотерапии, а также при лечении пациентов с выраженными функциональными нарушениями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются:
Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время» -интегральный параметр пропорциональный общему количеству ЛС в организме. По этому показателю можно судить как о максимальной концентрации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.
Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит.
Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного исследуемым методом (перорально, внутримышечно), к AUC при внутривенном его введении.
Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата.
Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания («эффект первичного прохождения», пресистемный метаболизм)
Константа абсорбции (Rab) - характеризует скорость поступления ЛС в системный кровоток при внесосудистом введении.
Максимальная концентрация (Сmax) - характеризует эффективность и безопасность лекарственного средства, её значение не должно выходить за границы терапевтического диапазона.
Время достижения максимальной концентрации (Тmax) - при линейной зависимости «концентрация-эффект» позволяет оценить время наступления максимального эффекта препарата. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического действия может отставать по времени от регистрируемой его максимальной концентрации.
Объём распределения (Vd) - условный показатель, отражающий степень захвата препарата тканями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в плазме.
Клиренс (CL) - характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного вещества.
Эта часть кажущегося объёма распределения, которая освобождается от препарата в единицу времени. Выделяют общий, почечный и внепочечный клиренс, в зависимости от путей элиминации препарата.
Константа скорости элиминации (Kel) - характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма.
Период полувыведения (Т1/2) - пропорционален константе элиминации (Т1/2 = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое.
Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффектами лекарств. Прежде всего, это касается нарастания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большинства лекарственных средств установлена достаточно высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявлением эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиологическим пределом. На практике следует пользоваться справочным материалом, который обычно содержит основные сведения по скорости нарастания, выраженности и длительности эффекта в зависимости от режима дозирования препарата. Эти параметры устанавливаются в ходе клинических испытаний лекарственных средств на большом количестве животных. Очевидно, что скорость развития и выраженность эффекта будут максимальными при внутрисосудистом введении лекарственного средства, альтернативой которому может иногда служить сублингвальный прием. Однако часть препаратов требует обязательного первичного прохождения через печень, где превращается в свою активную форму (большинство ингибиторов АПФ) и в этом случае их сублингвальный прием не имеет преимуществ (исключение - каптоприл и лизиноприл, не требующие превращения в печени). Внутримышечные инъекции могут оказаться малоэффективными у индивидов с выраженным отечным синдромом, а подкожные у старших возрастных групп и сниженным тургором тканей. В длительной терапии кардиоваскулярных больных наиболее часто используется пероральный прием препаратов, для большинства из которых равновесная концентрация в крови и стабилизация фармакологического действия наступают через промежуток времени равный 3–5 периодам полувыведения при условии применения препарата в одинаковой дозе. Следует также учитывать простейшие химические параметры применяемых лекарств. Их растворимость в воде или липидах отражается на локализации и активности всасывания в желудочно-кишечном тракте, связи с альбуминами плазмы и преодолении гемато-гистологических барьеров, проникновении и накоплении в тканях и активной почечной фильтрации. Основная или кислотная реакция лекарства определяет его преимущественное всасывание в щелочной или кислой среде соответственно. Лекарственная форма может обуславливать постепенное высвобождение препарата и, таким образом, изменять классические параметры фармакодинамики и фармакокинетики. Отдельно следует учитывать взаимодействие лекарственных средств и компонентов корма. Для большинства препаратов предпочтительнее их прием натощак с достаточным количеством воды. Это гарантирует минимум взаимодействия лекарства с пищевыми ингредиентами. В то же время часть препаратов следует задавать во время или сразу после приема корма, что специально оговаривается в аннотациях на эти лекарственные средства (кислоты, пищеварительные ферменты, Н2-блокаторы, витамины, некоторые антибиотики, средства, раздражающие слизистую желудка, и пр.). Наконец, при определении режима дозирования следует учесть ряд хронобиологических аспектов, в частности, циркадные ритмы некоторых физиологических процессов. В соответствии с последними, статины предпочтительней принимать в вечерние часы, диуретики - в ранние утренние, пролонгированные нитраты - за 40-60 минут до предполагаемой нагрузки и т.д.
1.4. Положение о враче-клиническом фармакологе. Формулярная система и стандарты лечения. Противоречат ли они индивидуальному подходу к терапии конкретного пациента?
Весь вышеуказанный и далеко не полный перечень задач, стоящих перед клинической фармакологией, актуализировал выделение отдельной специальности «врач-клинический фармаколог». Впервые эта специальность была регламентирована соответствующим приказом МЗ РФ и «Положением о враче-клиническом фармакологе», призванном решать следующие вопросы:
- Выбор лекарственного средства для лечения конкретного больного.
- Составление индивидуальной лекарственной программы.
- Выбор пути введения препарата.
- Наблюдение за действием лекарственного средства.
- Предупреждение и устранение нежелательных лекарственных явлений.
- Своевременное и регулярное информирование специалистов о появлении новых методов фармакотерапии.
Следует подчеркнуть, что клинический фармаколог ни в коей мере не подменяет врача-специалиста. Он помогает последнему в терапии «нестандартных» пациентов, которые в силу тех или иных причин не отвечают на лечение согласно существующим рекомендациям, либо лишены возможности получать таковое из-за большого количества противопоказаний, составляет индивидуальные лекарственные комбинации для «рефрактерных» пациентов. Клинический фармаколог выступает в качестве эксперта при неэффективности терапии, анализирует все возможные причины последней, в том числе фармакокинетические, обсуждает их с лечащим врачом и предлагает новые варианты лечения. Важнейшей обязанностью клинического фармаколога является обеспечение врачей-специалистов современной и научно-доказанной информацией о лечении и профилактике заболеваний. При этом, к сожалению, приходится констатировать неадекватность традиционных источников такой информации: они быстро устаревают, могут быть очень большими по объему и подчас противоречивыми. А у практикующего врача часто ограничено время для принятия правильного клинического решения или чтения научной литературы (не более получаса в неделю).
Тем не менее, клиническая фармакология по-прежнему является дисциплиной, во многом определяющей современные подходы к рациональной фармакотерапии, и служит отправной точкой при разработке новых методов лечения.
