Механизмы фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств

Фармакокинетические взаимодействия ЛС может происходить при их всасывании, распределении, метаболизме (биотрансформации) и выведении.

Фармакокинетические взаимодействия при всасывании могут происходить по следующим механизмам:

• Образование комплексов и хелатных соединений. Суть этого механизма заключается в том, что при взаимодействии ЛС в ЖКТ могут образовываться не всасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Подобного рода взаимодействия можно полностью избежать, если интервал между применением взаимодействующих ЛС будет составлять 4 и более часов.

• Изменение рН желудочного содержимого. Известно, что неионизированные ЛС более липофильны и следовательно лучше всасываются в ЖКТ, чем ионизированные ЛС. Большинство ЛС являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Поэтому повышение рН желудочного содержимого будет приводить к повышению ионизации ЛС-слабых кислот и снижению ионизации ЛС-слабых оснований, следовательно в этих условиях всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться. Таким образом, ЛС, повышающие рН желудочного содержимого (антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонового насоса) могут влиять на всасывание применяемых совместно с ними других ЛС.

• Изменение состояние нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная микрофлора ЖКТ принимает участие в метаболизме некоторых ЛС или выделяемых в желчь их метаболитов. Антибактериальные ЛС, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут угнетать эти процессы, изменяя объем всасывания данных ЛС.

• Изменение моторики ЖКТ. Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка под действием прокинетиков, в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛС (НПВС, парацетамол, циклоспорин), поскольку ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Обратное действие наблюдается если одновременно применяются медленно всасывающиеся ЛС (дигоксин) и прокинетики. Если моторика ЖКТ ускоряется, то ЛС проходят по нему так быстро, что может наступить резкое снижение их всасывания и биодоступности. Моторику ЖКТ могут усиливать эритромицин, слабительные ЛС. Противоположное действие - удлинение времени прохождения ЛС по ЖКТ под действием таких ЛС как, антихолинергические ЛС, наркотические аналгетики, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, фентиазиновые ЛС. При этом замедление моторики ЖКТ может привести к тому, что всасывание и биодоступность ЛС (сердечные гликозиды, препараты железа) увеличится, а следовательно повысится риск возникновения нежелательных лекарственных реакций.

• Влияние на активность гликопротеина-Р.

Субстратами гликопротеина-Р являются многие широко применяемые ЛС: сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, макролиды, некоторые цитостатики, противоретровирусные препараты и др. Ряд ЛС являются индукторами или ингибиторами гликопротеина-Р. Индукторы гликопротеина-Р способствуют угнетению всасывания ЛС (а также ускорению их выведения), приводя к снижению их концентрацию и ослаблению фармакологических эффектов. Напротив, ингибиторы гликопротеина-Р повышают всасывание ЛС (а также угнетают их выведение), что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР.

Фармакокинетические взаимодействия при распределении могут происходить по следующим механизмам:

• Вытеснение их связей с белками плазмы крови. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом ЛС-слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС-слабые основания, с альфа-1 кислым гликопротеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам. Такое ЛС вытеснит из связи с белком своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению свободной, или активной фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие в том числе и нежелательные лекарственные реакции. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при условиях если ЛС имеет небольшой объем распределения (менее 35 л) и связывается с белками крови более чем на 90%. Эти ЛС способны вытесняться из связей с белками плазмы крови при их совместном применении с НПВС и сульфаниламидами.

• Влияние ЛС на активность гликопротеина-Р. Как указывалось выше, гликопротеин-Р эндотелиоцитов гематоэнцефалического барьера препятствует проникновению ряда ЛС в ЦНС, таких как лоперамид, метоклопрамид, домперидон, фексофенадин и т.д. Проникновение этих препаратов в ЦНС значительно увеличивается при их совместном применении с ЛС, являющимися ингибиторами гликопротеина-Р, что может привести к возникновению НЛР.

Фармакокинетические взаимодействия при метаболизме (биотрансформации) могут происходить по следующим механизмам:

• Индукция ферментов метаболизма ЛС. ЛС, повышающие активность ферментов метаболизма (чаще всего изоферментов цитохрома Р-450), называются индукторами. Индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют метаболизм ЛС, что приводит к снижению их концентрации и ослаблению фармакологических эффектов. Это требует либо повышения дозы применяемого совместно с индуктором ЛС, либо замены ЛС на препарат, метаболизирующийся другими изоферментами. Индуцирующий эффект начинает развиваться уже через 2 дня после качала применения индуктора, достигая максимума на 7-10 день. «Универсальными» индукторами (индуцируют все изоферменты цитохрома Р-450) являются рифампицины и барбитураты. Прогнозировать данный механизм фармакокинетического взаимодействия при метаболизме ЛС можно, учитывая информацию о субстратах и индукторах изоферментов цитохрома Р-450.

• Ингибирование ферментов метаболизма ЛС. ЛС, снижающие активность ферментов метаболизма (чаще всего изоферментов цитохрома Р-450), называются ингибиторами. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 замедляют метаболизм ЛС, что приводит к повышению их концентрации и повышению риска НЛР. Это требует либо снижения дозы применяемого совместно с ингибитором ЛС, либо замены ЛС на препарат, метаболизирующийся другими изоферментами. Ингибирующий эффект начинает развиваться уже в течение первых суток после начала применения достигая максимум на 5-7 день. «Универсальным» ингибитором (ингибирует все изоферменты цитохрома Р-450) является циметидин.

Прогнозировать данный механизм фармакокинетического взаимодействия при метаболизме ЛС можно, учитывая информацию о субстратах и ингибиторах изоферментов цитохрома Р-450.

Фармакокинетические взаимодействия при выведении могут происходить по следующим механизмам:

• Изменение клубочковой фильтрации. Нефротоксичные ЛС, такие, как аминогликозиды, при длительном применении могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать скорость клубочковой фильтрации (СКФ), что приводит к накоплению в организме совместно применяющихся с ними ЛС. Дигоксин, при декомпенсации хронической сердечной недостаточности, по мере достижения компенсации увеличивает скорость клубочковой фильтрации, увеличивая выведение ЛС в т.ч. фуросемида.

• Угнетение каналъцевой секреции. Многие ЛС активно секретируются в проксимальных почечных канальцах с участием специфических транспортных систем. Ингибирование этих специфических систем ЛС могут привести к повышению в крови концентраций других ЛС, основным путем выведения которых является канальцевая секреция.

• Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, при чем реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку на степень ионизации ЛС большое влияние оказывает рН, его изменение под действием других ЛС, может существенно влиять на реабсорбцию ЛС. Так при снижении рН мочи (например при применении аскорбиновой кислоты) угнетается реабсорбция ЛС-слабых оснований, а при повышении рН мочи - ЛС-слабых кислот.