Фармакология нового времени.

Введение в фармакологию.

Фармакология – учение о лекарствах.

Общая фармакология – основные закономерности действия лекарств и организма на друг друга (фармакодинамика и фармакокинетика).

Частная фармакология – действие отдельных лекарств на отдельные органы

Фармакология древности:

Гиппократ – систематизация существующих в то время лекарственных средств.
Диоскарид – автор первого трактата о лекарственых растениях.
Гален – очистка лекарственного средства от балласта, разработал принципы применения лекарственных средств (галеновы препараты – очищенные).
Парацельс – основоположник ятрохимии.
Авиценна – описал способы и показания к применению различных лекарственных средств.

Фармакология нового времени.

Фармакопеи – руководства по фармакологии. Первая создана в Америке в 1820 г. В настоящее время состоит из 4-х частей:

1 том – рецептурные препараты.

2 том – безрецептурные препараты.

3 том – стандарты лекарственных средств.

4 том – основные фармакопейные статьи.

1765 г. – первая российская военная фармакопея (на латинском языке).

1778 г. – первая гражданская фармакопея (на латинском языке).

1847 г. – первая экспериментальная лаборатория в России (Юрьев).

Отечественная фармакология:

С.П.Боткин – изучение препаратов, действующих на сердце (экспериментальная лаборатория, где заведовал И.П.Павлов)
И.П.Павлов – основатель психофармакологии.
Н.П.Кравков – автор первого средства для внутривенного наркоза (гедонал) и идеи комбинированного наркоза (гедонал+хлороформ).
С.В.Аничков – работы по фармакологии ВНС, каротидного синуса, нервных дистрофий.
В.В.Закусов – влияние веществ на синаптическую передачу, возбуждение в ЦНС; основатель и первый директор института фармакологии АМН СССР.
М.П. Николаев – работы по патологической фармакологии сердечно-сосудистой системы.
А.А.Лихачев – фармакология теплообмена и газообмена, токсикология БОВ.
В.И.Скворцов.
М.Д.Машковский – новые лекарственные средства, руководство для врачей.
З.В.Ермольева – автор первого советского пенициллина (открыт А. Флемингом).
Дж. Вейн – механизм действия ненаркотических анальгетиков, метаболизм арахидоновой кислоты, открытие простациклина, двух видов циклооксигеназы – нормальной и патологической).

Принципы создания и исследования лекарственных препаратов:

1) Получение из натурального сырья (растения, животные) – сердечные гликозиды, свиной инсулин.

2) Синтез:

a) скрининг – выбор максимально активного препарата из целого ряда созданных

b) направленный синтез веществ

i) близких по строению к природным веществам

ii) противоположных по действию БАВ

iii) модифицированных БАВ, получение соединений с заданными свойствами

iv) пролекарства, превращаемые с помощью ферментов организма в БАВ.

3) Биотехнология, генная инженерия. Так были получены:

a) рекомбинантный инсулин

b) интерлейкины

c) интерфероны

Клинические исследования:

I фаза – на здоровых добровольцах (оценка переносимости) 20-25 лет.

II фаза – на больных (по их согласию) <100 чел., страдающих определенным заболеванием.

III фаза – на различных по составу группах (до 1000 чел), мультицентровые клинические исследования.

IV фаза – 5 лет после официального разрешения препарата с контролем госаппарата.

Лекция 2.

Общая фармакология.

Фармакодинамика – действие лекарственных веществ на организм.

Фармакокинетика – действие организма на лекарство.

1. всасывание

2. распределение

3. депонирование

4. биотрансформация

5. выведение

Всасывание – поступление веществ от места введения в кровь.

Транспорт через мембрану:

1. пассивная диффузия (липофильные вещества)

2. фильтрация

3. активный транспорт

Пассивная диффузия зависит от:

1. липофильности фазы

2. площади поверхности

3. диаметра пор мембраны

4. степени ионизации слабых электролитов (проникает неионизированная форма)

Степень ионизации слабых электролитов зависит от:

1. pH среды (повышается у кислот в щелочной среде, у оснований в кислой среде); на этом принципе функционирует ионная ловушка – незаряженная молекула попадает в среду, где ионизируется и в силу этого остается там

2. свойств вещества (способности к ионизации)

Характеристикой способности к ионизации является константа ионизации - К_{ионизации}. Эта константа численно равна концентрация H⁺ при которой ионизировано ½ молекул вещества.

Сходным является показатель pK_a. В отличие от К_{ионизации}, он численно равен pH (а не концентрации H⁺, как в случае К_{ионизации}) при котором ионизировано ½ молекул вещества.

pK_a = -lgK_a (К_{ионизации}=K_a для кислот и K_b для оснований).

Формула Гендельсона-Гассельбаха связывает показатели pH и pK_a.

pH-pK_a=lg[A^-]/[HA] (для кислот)

pH-pK_a=lg[B]/[BH⁺] (для оснований)

Липофильные неполярные соединения проникают через мембрану после диффузии в липидной фазе (легко проникают внутрь клетки).

Гидрофильные вещества проникают в клетки:

фильтрацией (с водой через водные поры) или пассивной диффузией в водной фазе (только маленькие по размеру молекулы). Это означает, что гидрофильные вещества (вводимые, например, внутривенно) могут проникать через межклеточное промежутки в эндотелии почечных клубочков, капилляров. Замечания:

В капиллярах мозга нет промежутков, т.е. формируется ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. Но есть одно место в мозгу, где гидрофильные вещества всё-таки могут проникать в вещество мозга – пусковая зона рвотного центра.
Малы промежутки между эпителиоцитами ЖКТ, следовательно всасывание полярных продуктов затруднено.
Между эпителиоцитами почечного канальца (но не клубочка) отсутствуют межклеточные промежутки, следовательно полярные соединения не реабсорбируются.

путем активного транспорта и облегченной диффузии

Свойства активного транспорта:

· специфичность

· насыщаемость.

Отличия облегченной диффузии и активного транспорта:

1. Облегченная диффузия осуществляется по градиенту концентрации, без затрат энергии.

2. Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации, с затратами энергии.

Вещества, транспортирующиеся активно:

нутриенты: сахара, нуклеиновае кислоты, аминокислоты
некоторые лекарственные вещества (структурные аналоги нутриентов), например, леводопа (ДОФА), превращается организмом в дофамин, используется для лечение паркинсонизма, при всасывании транспортируется активно.

Пример:

1. Пентамин (ганглиоблокатор) - бисчетвертичное соединение => плохо всасывается, вводится внутримышечно.

2. Мекамиламин (?) (ганглиоблокатор) (вторичное аммониевое соединение, производное никотина) => легко всасывается.

3. Тубокурарин (курареподобное соединение) – гидрофильное соединение, плохо всасывается, проникает в кровь при внутримышечном введении.

4. Прозерин ("неостигмин", блокатор АХЭ) - повышает концентрацию ацетилхолина в синаптической щели => облегчает нервно-мышечную передачу (лечение миастении). Вводится 4 раза в день (под кожу – 0,5 мг, внутрь – 15 мг, такая разница между внутривенной и энтеральной дозах из-за того, что это вещество плохо всасывается в кишечнике)

5. Действующие вещества многих растений – алкалоиды (слабые основания)

Распределение.

Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств.

Биотрансформация.

Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма.

Выведение:

1. фильтрация

2. секреция в проксимальных канальцах

3. реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества)

Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).