Патология липидного обмена.

Синтез холестерина, кетоновых тел.

К стероидной группе липидов относится холестерин или холестерол, который включает в свою структуру циклопентан –это циклический ненасыщенный одноатомный спирт.

 

Рис.1

 

В 3 положении расположена – «ОН» - группа которая является гидрофильной частью между 5 и 6 «С» атомами расположена двойная связь и боковая алифатическая часть- гидрофобная из 8 углеродных атомов.

Термин холестерин определяет источник из которого он впервые был выделен (от греч. слова «chole» - желчь) – в чистом виде – это порошок белого цвета, хорошо растворяется в органических растворителях.

Химическая структура холестерина ограничивает число биохимических реакций в которые он вступает «основное» биохимическое превращение холестерина – образование эфирной связи с кислотами (в частности с жирными кислотами холестерин – стероид характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза- печень. В печени синтезируется более 50% холестерина, в тонком кишечнике – 15-20%, остальной холестерин синтезируется в коже, коре надпочеников, половых железах. В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина, с пищей поступает 300-500мг.

Исходя из своей структуры холестерин выполняет ряд функций:

1).Как алипатическое соединение холестерин незаменимый компонент мембран и наружного слоя ЛП плазмы крови;

2). Холестерин и его эфиры транспортируются кровью только в составе разных ЛП. В обмене холестерина участвуют около 300 разных белков;

3). Холестерин – предшественник синтеза желчных кислот, необходимый для процесса всасывания и переваривания липидов;

4).Холестерин – предшественник синтеза половых гормонов, от которых зависит репродуктивная функция;

5).Холестерин – предшественник синтеза гормонов коры надпочечников (картиностероидов, регуляция минерального и углеводного обмена);

6). Холестерин – предшественник синтеза витамина D₃, образующегося при действии УФ лучей в подкожной клетчатке;

7).Предшественник холестерина превращается также в убихипон – компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе глинопротеинов.

Учитывая функции холестерина, изучение его синтеза и обмена является важным разделом обмена липидов.

Синтез холестерина является сложным процессом. Благодаря работам Ф.Линена и других исследователей были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающих более 35 энзиматических реакций. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека, происходящих в цитозоле клеток.

Источником всех атомов углерода холестерина а их 27 является молекула ацетона

Методом меченых атомов показано, что оба углерода учавствуют в синтезе холестерина.

В синтезе холестерина можно выделить три стадии:

1. – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту,

2. – образование сквалена из ливалоновой кислоты,

3. – циклизация сквалена в холестерин

Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил К₀А является образование ацетил - К₀А посредством обратимой тиолазной реакции:

2СН₃СО₂ К₀А ^{тиолаза} СН₃- СО –СН₂=СО- SКоА

ацетилКоА

 

 

 

ГМГ- К₀А-редуктазная реакция- первая практически- первая практически необратимая реакция биосинтеза холестерина и является регулярной в метаболическом пути синтеза холестерина. В этой реакции происходит восстановление ГМГ-К₀А до мевалоновой кислоты с использованием двух молекул НАДФН⁺+Н⁺. Фермент ГМГ- К₀А-редуктаза- гликопротеин, пронизывающий мембрану эндоплазматического ретикулума, активный центр которого выступает в цитозоль.

На второй стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален.

Реакции второй стадии начинаются с фосфорилирования М_еК с помощьюАТФ. В результате образуется 5-фосфомевалонат, а затем еще 5- пирофосфомевалонат. В результате последующего фосфорилирования превращается в 3 фосфо-5-пирофосфомевалонат, последняя декарбоксилируясь и теряя Р_i превращается в диметилалил пирофосфат и изомерируясь превращается в изопентилпирофосфат затем оба изомерных веществ конденсируясь превращаются реранилпирофосфат (С10). К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентилпирофосфат и образуется фарнезилпирофосфат (С15). В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН⁺ + Н⁺ зависимо восстановительной конденсации 2х молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален (С30)

На третьей стадии сквален под влиянием скваленоксидоциклазы циклизуется с образованием ланостеририна (С96). Дальнейший процесс превращения ланестерина в холестерин (С27) сопровождается удалением 3х метильных групп, насыщением 2х связей в боковой цепи и перемещением 2й связи из положения 8-9 в положение 5-6 (последние 2 реакции детально еще не изучены).

Начиная со сквалена все промежуточные продукты биосинтеза холестерина – нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Этот факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны окисления в щелочные кислоты, превращения в стероидные гормоны. В обмене холестерина особое место занимают вопросы регуляции синтеза холестерина.

Регуляция синтеза холестерина

Регуляция синтеза холестерина – его ключевого фермента (ГМГ-КоА редуктазы) проходит разными способами.

Фосфорилирование / дефосфорилирование ГМГ-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент фосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента.

Фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая привращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние:

Фосфотазу ГМГ-КоА-редуктазы путем превращения ее в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период холестерин увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерина – ацетил – КоА (в результате приема пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеингеназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ – КоА – редуктазы, переводя ее в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфотазы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез холестерина в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируются путем эндогенного синтеза. Если же содержание холестерина в пище доводили до 2%, то синтез эндогенного холестерина резко уменьшался. Но полного прекращения синтеза холестерина не происходит.

Степень ингибирования биосинтеза холестерина под действием холестерина, поступающего с пищей у разных людей различен. Это говорит об индивидуальности процессов образования холестерина. Уменьшая интенсивность синтеза холестерина, можно уменьшить его концентрацию в крови.

Если нарушен баланс между поступлением холестерина с пищей и его синтезом в организме с одной стороны и выведением желчных кислот и холестерина – с другой, концентрация холестерина в тканях и крови изменяется. Наиболее серьезные последствия связаны с повышением концентрации холестерина в крови (гиперхолестеринемия) при этом увеличивается вероятность заболевания атеросклерозом и желчно-каменной болезнью.

Семейная гиперхолестеринемия (ГХС) – эта форма встречается значительно чаще – примерно 1 больной на 200 человек. Наследственный дефект при ГХС заключается в нарушении поглощения ЛПНП клетками, а следовательно, и в снижении скорости катаболизма ЛПНП. Вследствие этого в крови повышается концентрация ЛПНП, а также холестерин поскольку его много в ЛПНП. Поэтому при ГХС характерно отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы), в стенках артерий.

Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы

Конечный продукт метаболического пути холестерина. Снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя такоим образом собственный синтез. В печени активно идет синтез желчных кислот из холестерина, поэтому и желчные кислоты подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы. ГМГ-КоА-редуктаза существует после синтеза около 3, то ингибирование синтеза этого фермента холестерина является эффективной регуляцией.