а. Общие сведения. Более 30 лет трициклические антидепрессанты были главным средством лечения депрессии. Несмотря на появление множества “новейших и улучшенных” препаратов, ни один из них не оказался эффективнее классических трициклических антидепрессантов. Однако это не означает, что трициклические антидепрессанты являются препаратами выбора во всех случаях депрессии или что у них меньше побочных действий, чем у некоторых новых препаратов — например, у ингибиторов обратного захвата серотонина (см. гл. 22, п. VIII.Б.3).
б. Основные побочные эффекты трициклических антидепрессантов — это седативный, M-холиноблокирующий и сердечно-сосудистые (см. табл. 22.6). Последние включают ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца (в том числе пируэтную желудочковую тахикардию) из-за хинидиноподобного действия. Это действие заключается в замедлении АВ- и внутрижелудочкового проведения и проведения по ножкам пучка Гиса, удлинении потенциала действия клеток миокарда (удлинение интервала QT на ЭКГ); в этом отношении трициклические антидепрессанты сходны с антиаритмическими средствами класса Ia. Нейрохимические механизмы всех этих эффектов изучены недостаточно, однако возможны некоторые обобщения экспериментальных и клинических данных: 1) у третичных аминов (амитриптилина, имипрамина) седативный и M-холиноблокирующий эффекты и способность вызывать ортостатическую гипотонию выраженнее, чем у вторичных (дезипрамин, нортриптилин); 2) седативный эффект и увеличение веса обусловлены сродством к гистаминовым H1-рецепторам; 3) имеется умеренная корреляция между способностью вызывать ортостатическую гипотонию и сродством к альфа1-адренорецепторам; 4) аритмогенное действие может коррелировать с наличием и концентрацией гидроксилированных метаболитов, особенно у пожилых; 5) нарушения половой функции обусловлены множеством факторов, но, возможно, зависят главным образом от серотонинергических эффектов трициклических антидепрессантов.
Есть и другие побочные эффекты — тремор, потливость, отеки, сыпь, обострение закрытоугольной глаукомы, а также мания и психоз. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, и поэтому больным с эпилептическими припадками в анамнезе или с эпилепсией в семейном анамнезе их назначают с осторожностью (хотя вероятность припадков, вызванных трициклическими антидепрессантами, составляет всего около 0,3% в год). Трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать со многими лекарственными средствами (см. табл. 22.7). Наконец, отравление ими может быть очень тяжелым: так, однократный прием 3 г амитриптилина может оказаться смертельным; см. гл. 14, п. V.В.
в. Отдельные препараты. Классические трициклические антидепрессанты — это дезипрамин, нортриптилин и амитриптилин. Они различаются главным образом не по эффективности, а по побочным действиям (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г).
1) Дезипрамин обладает наименьшим M-холиноблокирующим и седативным действием. Из-за невыраженности последнего в первые недели лечения возможны возбуждение и бессонница, особенно у больных с сопутствующими паническими приступами. В связи же со слабым M-холиноблокирующим действием дезипрамин меньше, чем прочие трициклические антидепрессанты, вызывает сухость во рту, запоры, нечеткость зрения, задержку мочи. Сердечно-сосудистые эффекты обычны для трициклических антидепрессантов (тахикардия, ортостатическая гипотония, нарушения ритма сердца), но сравнительно слабые, хотя возможны резкие падения АД. Дезипрамин не показан при выраженном возбуждении и бессоннице. В таких случаях лучше назначать средства с сильным седативным действием, особенно в первые недели лечения. Однако нет убедительных данных о том, зависит ли вероятность ремиссии от соответствия антидепрессанта клинической картине: даже при выраженном возбуждении и бессоннице ремиссия при лечении дезипрамином наступает так же часто, как при лечении амитриптилином.
2) У амитриптилина M-холиноблокирующее и седативное действие наибольшее из всех трициклических антидепрессантов; в этом отношении он по сравнению с дезипрамином находится как бы на другом полюсе (есть данные о том, что у доксепина седативный эффект столь же выражен). Амитриптилин часто оказывает не только периферическое, но и центральное M-холиноблокирующее действие, проявляющееся спутанностью сознания, вплоть до делирия и нарушениями памяти. По сравнению с дезипрамином и нортриптилином он чаще вызывает сердечно-сосудистые нарушения, включая ортостатическую гипотонию, и нарушения половой функции (затрудненную эякуляцию, импотенцию и аноргазмию). Амитриптилин стараются не назначать пожилым с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, АВ-блокадой 1 степени, умеренной деменцией, психомоторной заторможенностью и сонливостью. Показан же он может быть молодым при выраженном возбуждении и нарушении засыпания; однако даже в этих случаях из-за M-холиноблокирующего действия иногда не удается достичь необходимой дозы. Многие врачи общей практики используют малые дозы амитриптилина при депрессии, сопровождающейся бессонницей, возбуждением или тревожностью.
3) Нортриптилин по выраженности побочных эффектов занимает промежуточное положение. Его M-холиноблокирующее и седативное действие слабее, чем у амитриптилина (несмотря на то, что нортриптилин — активный метаболит амитриптилина). С другой стороны, психостимулирующий эффект слабее, чем у дезипрамина. Поэтому некоторые считают его идеальным средством для “среднего” больного с депрессией. Сердечно-сосудистые эффекты также выражены слабо, что позволяет назначать его пожилым, в том числе даже с АВ-блокадой 1 степени. Однако подбирать дозу нортриптилина сложнее, чем других трициклических антидепрессантов, поскольку только у него есть четкий терапевтический диапазон (при применении нортриптилина выше вероятность передозировки или недостаточной дозы). В большинстве исследований оказалось, что терапевтическая концентрация нортриптилина в сыворотке составляет 50—150 нг/мл.
4) Имипрамин часто используют в качестве стандартного препарата при сравнительных клинических испытаниях трициклических антидепрессантов. Он был первым из внедренных в практику трициклических антидепрессантов (в середине 50-х годов) и поэтому изучен лучше других. По выраженности седативного и M-холиноблокирующего действия он занимает промежуточное положение между амитриптилином и нортриптилином. Имипрамин нередко вызывает ортостатическую гипотонию, однако другие сердечно-сосудистые эффекты менее выражены, чем у амитриптилина.
5) Особый интерес представляет дибензоксазепиновый трициклический антидепрессант амоксапин, хотя многие не относят его к средствам первого ряда. Амоксапин превращается в 7-гидроксиамоксапин, обладающий свойствами блокатора дофаминовых рецепторов. Иногда этот метаболит может оказывать некоторый антипсихотический эффект, однако предсказать этот эффект в каждом случае трудно. Теоретически 7-гидроксиамоксапин может вызывать поздние нейролептические гиперкинезы (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в.3) и другие экстрапирамидные расстройства, однако на практике эти осложнения встречаются крайне редко. Есть данные о более быстром начале антидепрессивного действия амоксапина по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами, однако клиническая значимость этого пока не установлена. Некоторые немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином при психотической форме депрессии, однако объем этих исследований пока слишком мал.
Г. Применение
1) Выбор препарата часто определяется побочными действиями, поскольку все трициклические антидепрессанты примерно одинаково эффективны. Разумеется, это означает лишь то, что не было обнаружено различий в их эффективности при исследованиях больших групп случайно отобранных больных с депрессией, и не исключает индивидуальных особенностей реакции на тот или иной препарат. При выборе трициклического антидепрессанта учитывают, какие препараты данной группы принимал больной ранее, какой из них он считает наилучшим, как реагируют на различные трициклические антидепрессанты члены его семьи. Данных, позволяющих предсказывать эффективность трициклических антидепрессантов на основании механизмов их действия (например, способности тормозить обратный захват норадреналина, серотонина или дофамина), пока недостаточно.
2) Дозы. Средняя доза — 175—300 мг/сут внутрь имипрамина или эквивалентного ему препарата. Дозу имипрамина обычно постепенно увеличивают до 3,5 мг/кг/сут, если при более низких дозах не наступает значительное улучшение или не возникают побочные эффекты.
3) Часто пытаются подбирать дозу препарата с учетом его сывороточной концентрации, хотя терапевтический диапазон этой концентрации для большинства трициклических антидепрессантов не определен. Немногочисленные данные указывают, что для большинства трициклических антидепрессантов сывороточная концентрация, при которой достигается полный терапевтический эффект, составляет по меньшей мере 100 нг/мл (учитывается только основное вещество). Однако иногда терапевтический эффект наблюдается при более низких концентрациях, а в других случаях — при концентрации 250—300 нг/мл и даже выше (например, при применении имипрамина, дезипрамина или доксепина). Исключение составляет нортриптилин, у которого имеется четкий терапевтический диапазон (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.в.3). Хотя амитриптилин частично метаболизируется в нортриптилин, его терапевтические концентрации часто оказываются более высокими.
Сывороточная концентрация позволяет судить о дисциплинированности больного и о фармакокинетике препарата: если по прошествии достаточного времени после начала лечения сывороточная концентрация соответствует ожидаемой, это означает, что прием препарата регулярен, а его всасывание и метаболизм нормальны.
4) Мониторинг. При повышенной сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов могут возникать эпилептические припадки и нарушения ритма сердца. Больным старше 50 лет или с болезнями сердца рекомендуется до и во время лечения трициклическими антидепрессантами регистрировать ЭКГ. Поскольку некоторые нарушения сердечной проводимости у детей и в молодом возрасте могут быть бессимптомными, некоторые рекомендуют всегда регистрировать ЭКГ перед применением трициклических антидепрессантов. Больным с АВ-блокадой 1 и 2 степени надо регистрировать ЭКГ чаще, а лучше назначать им средства иных групп. Целесообразно также периодически определять ЧСС и АД.
5) Длительность терапии. Видимо, для коррекции патогенетических механизмов, лежащих в основе депрессии, необходимо не менее 3—5 нед лечения любым трициклическим антидепрессантом. Более быстрое улучшение может быть обусловлено неспецифическим седативным эффектом. После наступления ремиссии трициклические антидепрессанты в полной дозе продолжают давать еще по меньшей мере 6 мес. Раньше после наступления ремиссии дозу снижали до поддерживающей, но это приводило к большей частоте обострений.
6) Борьба с побочными эффектами трициклических антидепрессантов иногда сложна. Изменение суточной дозы всего на 10—20 мг часто сопровождается существенным увеличением или уменьшением побочных эффектов. При появлении побочных эффектов прежде всего снижают дозу. К сожалению, у некоторых больных M-холиноблокирующие эффекты, ортостатическая гипотония и снижение полового влечения настолько выражены, что одного лишь уменьшения дозы бывает недостаточно. При сухости во рту, запорах и других M-холиноблокирующих эффектах рекомендуют употреблять больше жидкости и клетчатки. При задержке мочи иногда назначают бетанехола хлорид, 50—150 мг/сут внутрь; предварительно исключают обструкцию мочевых путей. Бетанехола хлорид в некоторой степени уменьшает также сухость во рту и запоры. Полезны смягчающие слабительные — например, докузат натрия, 100 мг внутрь 2—4 раза в сутки. Некоторые при сухости во рту рекомендуют таблетки с фторидом натрия. При ортостатической гипотонии рекомендуют повышенное потребление поваренной соли, умеренные дозы кофеина и эластичные чулки. В устойчивых случаях назначают минералокортикоид флудрокортизон, до 0,2 мг/сут внутрь.
7) Устойчивость к лечению может быть кажущейся — при недостаточной дозе или недостаточной длительности терапии. Важно помнить, что даже при удовлетворительной сывороточной концентрации доза может оказаться недостаточной для данного больного. Если же и после тщательного подбора трициклического антидепрессанта и его дозы улучшение не наступает, необходимо повторное тщательное исследование для исключения вторичной депрессии или одновременного наличия психопатии. При истинной устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют средства иных групп (см. табл. 22.8), однако в большинстве случаев не раньше чем через 4 нед лечения.
Наиболее эффективно добавление лития. Даже при назначении низких доз (600 мг/сут внутрь) через 2—3 сут может наступить улучшение. В то же время иногда для этого требуется несколько недель приема лития в обычных дозах (терапевтическая сывороточная концентрация — 0,5—0,9 мэкв/л).
Иногда при устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют тиреоидные гормоны. Многие считают, что лиотиронин (препарат T3) в этом отношении эффективнее левотироксина (препарата T4). Можно также дополнительно назначить психостимуляторы (например, метилфенидат или пемолин), однако иногда к ним за несколько недель развивается толерантность, поэтому некоторые рекомендуют постепенно отменять их по достижении улучшения. В некоторых случаях эффективно сочетание трициклических антидепрессантов с ингибиторами МАО, долгое время считавшееся недопустимым. К сожалению, исследований, в которых показана эффективность и безопасность этого сочетания, мало. Одновременный прием этих средств опасен серотониновым синдромом — гипертермией, делирием и миоклонией, а не тираминовой реакцией с артериальной гипертонией (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г). По некоторым данным, опаснее всего сочетание ингибиторов МАО с имипрамином. Лучше всего, видимо, одновременно назначать малые дозы трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО либо добавлять малые дозы ингибиторов МАО (например, транилципромин, 5 мг/сут) к трициклическим антидепрессантам.
Недавно появились данные о том, что эффективность трициклических антидепрессантов, особенно дезипрамина, повышается при добавлении флуоксетина. Однако флуоксетин может повышать сывороточную концентрацию трициклических антидепрессантов, усиливая тем самым и их побочные эффекты. Такое же влияние оказывает и пароксетин, у сертралина же оно выражено меньше
Ингибиторы МАО
а. Общие сведения. Многие годы некоторые психиатры избегали назначать ингибиторы МАО, считая их опасными и неэффективными. На самом деле при правильном применении ингибиторы МАО могут быть полезными и сравнительно безопасны. Они особенно показаны при атипичной депрессии (см. гл. 22, п. IX) и устойчивости к трициклическим антидепрессантам (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7).
б. Механизмы действия и классификация. Ингибиторы МАО можно классифицировать по нескольким признакам — по химическому строению, по избирательности и обратимости действия (см. табл. 22.9).
Митохондриальный фермент МАО, на который они действуют, инактивирует катехоламины и серотонин. МАО имеет две формы — A и B, и ингибиторы МАО можно разделить по избирательности в отношении каждой из них. МАО A в большей степени действует на серотонин и норадреналин и обнаруживается главным образом в кишечнике, печени и головном мозге. МАО B более избирательно действует на фенилэтиламин и бензиламин и обнаруживается в основном в головном мозге. Обе формы инактивируют дофамин.
Необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, изокарбоксазид и селегилин) обладают высоким сродством к МАО и практически не вытесняются из связи с ней. Обратимые ингибиторы МАО (меклобемид и брофаромин, пока не поступившие в продажу в США) легко вытесняются тирамином и другими прессорными аминами, входящими, в частности, в состав пищевых продуктов. Этим и определяется разделение ингибиторов МАО по признаку обратимости: при поступлении с пищей тирамина обратимые ингибиторы МАО вытесняются, МАО реактивируется, и тирамин разрушается. Таким образом, при использовании обратимых ингибиторов МАО опасность тираминовой реакции (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г.2) гораздо ниже.
Селегилин в низких дозах (меньше 10 мг/сут внутрь) действует в основном на МАО B. Считается, что его действие осуществляется непосредственно в головном мозге. Его метаболиты — метамфетамин и амфетамин. В низких дозах он не препятствует разрушению тирамина под действием МАО A в ЖКТ.
в. Дозы. В настоящее время для лечения депрессии применяют три неизбирательных ингибитора МАО — фенелзин, изокарбоксазид и транилципромин. Последний — относительно обратимый ингибитор, поэтому активность МАО восстанавливается через 7—10 сут, а не через 2—3 нед, как при применении фенелзина и изокарбоксазида. Обычные начальные дозы: транилципромин — 10—20 мг/сут внутрь, фенелзин — 15—30 мг/сут внутрь, изокарбоксазид — 20—30 мг/сут внутрь. Пожилым, а также при появлении побочных эффектов даже эти дозы иногда снижают. Для отчетливого эффекта может потребоваться до 6 нед (эффект транилципромина может наступить быстрее). Обычно дозу доводят до 60 мг/сут транилципромина, 90 мг/сут фенелзина или 50 мг/сут изокарбоксазида, но при стойкой депрессии иногда требуются большие дозы.
Г. Побочные эффекты
1) Основные побочные эффекты ингибиторов МАО (кроме тираминовой реакции) — это бессонница, ортостатическая гипотония, увеличение веса, нарушения половой функции, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тошнота и отеки. Иногда отмечаются сонливость, миоклонические подергивания, потливость, озноб, приливы и акатизия. Возможна расторможенность или гипомания, однако ингибиторы МАО, по сравнению с трициклическими антидепрессантами, реже провоцируют маниакальный приступ у больных с МДП. Относительно редко встречается вызванная вторичным авитаминозом B6 нейропатия; в этих случаях эффективен пиридоксин, 50—100 мг/сут внутрь. Препараты гидразинового ряда (фенелзин и изокарбоксазид) иногда оказывают гепатотоксическое действие. Нарушения ритма сердца относительно редки, и в этом — одно из преимуществ ингибиторов МАО перед трициклическими антидепрессантами. Некоторые предпочитают ингибиторы МАО трициклическим антидепрессантам у пожилых больных с АВ-блокадой. Часты случаи невыполнения предписаний, вплоть до самовольного прекращения лечения — видимо, в связи с высокой частотой побочных эффектов. Фенелзин примерно в 20% случаев вызывает бессонницу, дневную сонливость, сухость во рту, нарушения половой функции и ортостатическую гипотонию. Важно предупредить больного об этих побочных эффектах. При их появлении сначала уменьшают дозу, а далее принимают меры, перечисленные в табл. 22.10. Некоторые побочные эффекты со временем ослабевают сами по себе (так, вызванная фенелзином аноргазмия проходит через 2—4 мес).
2) Наиболее опасна тираминовая реакция (“сырный синдром”) — резкое повышение АД, возникающее в тех случаях, когда на фоне лечения ингибиторами МАО больной потребляет богатые тирамином продукты или принимает некоторые адренергические средства (например, фенилэфрин, эфедрин, фенилпропаноламин, леводофу; эти средства при лечении ингибиторами МАО противопоказаны). Тяжелые реакции встречаются редко. Больные часто самостоятельно “подбирают” диету, в том числе пробуя содержащие тирамин продукты, и обычно при этом в худшем случае возникает сильная, но вполне переносимая головная боль (тем не менее такие попытки надо пресекать). Более того, около 30% гипертонических кризов у больных, получающих ингибиторы МАО, нельзя объяснить нарушением диеты, а во многих случаях выявить провоцирующий фактор невозможно. Тем не менее известны случаи выраженных гипертонических кризов, в том числе (хотя и редко) со смертельным исходом. Поэтому чрезвычайно важны четкие рекомендации по строгому и в то же время разумному соблюдению диеты (см. табл. 22.11). В первую очередь следует избегать любых продуктов, подвергшихся выдерживанию или ферментации (например, зрелые сыры). Надо предупредить больного, что содержание тирамина в том или ином продукте может варьировать в зависимости от его сорта, страны и даже области производства. Подозрительные продукты сначала пробуют в небольших количествах, затем выжидают не менее двух часов, а затем уже едят в обычном количестве. При тираминовой реакции АД обычно повышается в пределах двух часов после поступления тирамина; криз начинается с интенсивной пульсирующей боли в висках и затылке, сердцебиения, приливов, потливости, тошноты и рвоты. Без лечения возможен геморрагический инсульт (риск особенно велик у молодых людей с врожденными аневризмами артерий виллизиева круга). Чрезвычайно важно предупредить больного о том, что такие реакции возможны и что в случае их развития он должен немедленно обратиться к врачу.
Иногда при тираминовой реакции рекомендуют разжевать и проглотить одну или две капсулы антагониста кальция нифедипина (по 10 мг в капсуле), однако это может привести к чрезмерному снижению АД. Лучше всего посоветовать больному принять нифедипин и немедленно обратиться в пункт неотложной помощи. Обычно в подобных случаях назначают фентоламин, 5 мг в/м или в/в или феноксибензамин, 10 мг внутрь (см. гл. 14, п. IV.В.8.а.6).
Больным, принимающим селегилин в дозе менее 10 мг/сут, не нужно придерживаться специальной диеты, однако основные активные метаболиты селегилина — амфетамин и метамфетамин — сами обладают дофаминергическим действием, вызывая, в частности, некоторое повышение АД.
3) Возможны нежелательные взаимодействия ингибиторов МАО и со многими другими лекарственными средствами. Наиболее выраженная реакция наблюдается при сочетании ингибиторов МАО с петидином, даже однократное введение которого может привести к злокачественной гипертермии. Такую же реакцию вызывает декстрометорфан. H1-блокаторы в умеренных дозах обычно безопасны. О взаимодействии ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО — см. гл. 22, п. VIII.Б.3. Буспирон обладает серотонинергической активностью, поэтому его также не следует сочетать с ингибиторами МАО. При переходе от одного ингибитора МАО к другому необходим по меньшей мере двухнедельный интервал (при резкой смене препарата наблюдались гипертонические кризы). Подробные, в том числе новые, данные о взаимодействии ингибиторов МАО с другими лекарственными средствами содержатся в аннотациях производителей.
