Неспецифические защитные факторы организма против инфекции. Роль И.И. Мечникова в формировании клеточной теории иммунитета.

Факторы неспецифической защиты

1. Функциональная защита:

ü Естественные барьеры (кожа, слизистые, сальные и потовые железы, пищеварительные ферменты);

ü Нормальная микрофлора;

ü Температурный гомеостаз;

ü Лихорадка;

ü Сосудистые реакции;

ü Дезинтоксикационная функция печени;

ü Выделительная функция почек и ЖКТ.

2. Гуморальная защита:

· Ферменты:

ü Лизоцим;

ü Лактоферрин;

ü Трансферрин.

· Антимикробное действие:

ü Система комплемента;

ü Белки острой фазы;

ü Лизины;

ü Пропердин;

ü Лейкин.

· Ингибиторы:

ü Интерфероны;

ü Цитокины.

3. Клеточная защита (за счёт клеток):

· Ареактивность клеток (отсутствие рецепторов для адгезии);

· Система естественной цитотоксичности (NK-клетки);

· Неспецифический фагоцитоз;

· Доиммунное воспаление.

Характеристика функциональной защиты

· Большинство возбудителей не проникают во внутреннюю среду организма, благодаря физическим и биохимическим барьерам;

· Неповрежденная кожа и слизистые – мощный внешний барьер.

Характеристика клеточных механизмов

1883 г. – И.И. Мечников создал фагоцитарную теорию иммунитета.

Все фагоцитарные клетки делятся:

ü Микрофаги:

· Базофилы;

· Эозинофилы;

· Нейтрофилы;

ü Макрофаги:

· Моноциты;

· Мононуклеарные макрофаги.

Основные функции макрофагов:

ü Фагоцитоз;

ü Презентация антигена Т-лимфоцитам;

ü Секреция цитокинов.

Фагоцитоз – поглощение фагоцитом корпускул, микробов или макромолекулярных комплексов.

4 стадии фагоцитоза:

1. Стадия хемотаксиса (приближения);

· Силы физико-химических взаимодействий;

· Передвижения фагоцита по градиенту концентрации;

2. Стадия адгезии (прилипания);

· Опсонины (АТ, С3b, фибронектин, сурфактан) белки, обволакивающие микробы. Опсонины – обволакивающие белки делают поглощение более эффективным.

· Силы физико-химических взаимодействий;

3. Стадия эндоцитоза (поглощения);

· Образование фагосомы;

· Слияние фагосомы с лизосомой;

4. Стадия внутриклеточного переваривания; Механизмы микробоцитности:

· Кислороднезависимые (ферменты);

· Кислородзависимые (радикалы).

Механизмы незавершенного фагоцитоза:

1. Нарушение слияния фагосомы с лизосомой (микобактерии туберкулеза, простейшие, токсоплазмы).

2. Нарушение активности лизосомальных ферментов (гонококки, стрептококки гр.А, микобактерии, возбудители чумы).

3. Длительное персистирование возбудителя в цитоплазме фагоцита (риккетсии, хламидии).

Характеристика гуморальной защиты

Одним из важнейших гуморальных факторов является система комплемента.

Комплемент – это сложный комплекс белков сыворотки крови, который находится в неактивном состоянии и, при наличии в организме чужеродного антигена, могут каскадно последовательно активироваться.

Компоненты комплемента обозначают буквой «С» и цифрой (С1-С9). Комплемент образуется клетками печени и мононуклеарными фагоцитами.

Функции комплемента:

ü Лизис чужеродных клеток;

ü Стимуляция фагоцитоза;

ü Опсонизация чужеродных клеток, которые становятся более доступными для макрофагов, благодаря феномену иммунноприлипания;

ü Стимуляция синтеза БАВ.

Классический путь:

Активация комплемента начинается с присоединения фракции С1 к комплексу антиген-антитело. Комплементсвязывающей активностью обладают антитела классов G (IgG1, IgG3) и М (IgM). Дальнейшая активация комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса, который приводит к гибели клетки-мишени.

Альтернативный путь:

Происходит без участия антител и задолго до их появления. Этот путь характерен для защиты от Гр «-» микробов, иммунных комплексов, вирусов и др.

Активация комплемента развивается в результате активации системы комплемента компонентами микробов или агрегатами белков (Аг). Кальций зависимый процесс. В начале активируется С3 и факторы В,D,P,H с образованием С3/С5-конвертаз (протеаз) альтернативного пути. В дальнейшем также образуется мембраноатакующий комплекс, который лизирует клетку-мишень.

37. Антигены: определение, основные свойства. Антигены бактериальной клетки. Практическое использование антигенов бактерий.
Антиген – это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознаётся его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

Антигены обладают рядом характерных свойств: антигенностью, специфичностью и иммуногенностью.

Антигенность. Под антигенностью понимают потенциаль­ную способность молекулы антигена акти­вировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с фактора­ми иммунитета (антитела, клон эффекторных лимфоцитов). Иными словами, антиген дол­жен выступать специфическим раздражителем по отношению к иммунокомпетентным клет­кам. При этом взаимодействие компоненты иммунной системы происходит не со всей молекулой одновременно, а только с ее не­большим участком, который получил название «антигенная детерминанта», или «эпитоп».

Чужеродность является обязательным усло­вием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объ­екты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как имму-нокомпетентные клетки не способны напря­мую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества.

Иммуногенность — потенциальная способ­ность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы: 1. Молекулярные особенности антигена; 2. Клиренс антигена в организме; 3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Важна также оптическая изомерия аминокислот, составляющих молекулу белка. Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость иммуногенности антигена от способа его введения. На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы.

Специфичностью называют способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обуслов­лено особенностями формирования иммунно­го ответа — необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Однако при этом следует учитывать условность границ эпитопов, их структурное разнообразие и гетерогенность клонов антигенреактивных лимфоцитовой специфичности. В результате этого организм на антигенное раз­дражение всегда отвечает поликлональными им­мунным ответом.

Антиге­ны бактериальной клетки. В структуре бактериальной клетки разли­чают жгутиковые, соматические, капсульные и некоторые другие антигены. Жгутиковые, или Н-антигены, локализуют­ся в локомоторном аппарате бактерий — их жгутиках. Они представляют собой эпитопы сократительного белка флагеллина. При на­гревании флагеллин денатурирует, и Н-антиген теряет свою специфичность. Фенол не действует на этот антиген.

Соматический, или О-антиген, связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу со­ставляют ЛПС. О-антиген проявляет термос­табильные свойства — он не разрушается при длительном кипячении. Однако соматичес­кий антиген подвержен действию альдегидов (например, формалина) и спиртов, которые нарушают его структуру.

Капсулъные, или К-антигены, располагаются на поверхности клеточной стенки. Встречаются у бактерий, образующих капсулу. Как правило, К-антигены состоят из кислых полисахаридов (уроновые кислоты). В то же время у бациллы сибирской язвы этот антиген построен из по­липептидных цепей. По чувствительности к нагреванию различают три типа К-антигена: А, В, и L. Наибольшая термостабильность ха­рактерна для типа А, он не денатурирует даже при длительном кипячении. Тип В выдержи­вает непродолжительное нагревание (около 1 часа) до 60 "С. Тип L быстро разрушается при этой температуре. Поэтому частичное удале­ние К-антигена возможно путем длительного кипячения бактериальной культуры.

На поверхности возбудителя брюшного ти­фа и других энтеробактерий, которые облада­ют высокой вирулентностью, можно обнару­жить особый вариант капсульного антигена. Он получил название антигена вирулентнос­ти, или Vi-антигена. Обнаружение этого ан­тигена или специфичных к нему антител име­ет большое диагностическое значение.

Антигенными свойствами обладают также бактериальные белковые токсины, ферменты и некоторые другие белки, которые секретируются бактериями в окружающую среду (на­пример, туберкулин). При взаимодействии со специфическими антителами токсины, фер­менты и другие биологически активные моле­кулы бактериального происхождения теряют свою активность. Столбнячный, дифтерий­ный и ботулинический токсины относятся к числу сильных полноценных антигенов, поэ­тому их используют для получения анатокси­нов для вакцинации людей.

В антигенном составе некоторых бактерий выделяется группа антигенов с сильно выра­женной иммуногенностью, чья биологическая активность играет ключевую роль в формиро­вании патогенности возбудителя. Связывание таких антигенов специфическими антителами практически полностью инактивирует виру­лентные свойства микроорганизма и обеспечи­вает иммунитет к нему. Описываемые антиге­ны получили название протективных. Впервые протективный антиген был обнаружен в гнойном отделяемом карбункула, вызванного ба­циллой сибирской язвы. Это вещество являет­ся субъединицей белкового токсина, которая ответственна за активацию других, собственно вирулентных субъединиц — так называемого отечного и летального факторов.

38. Структура и функции иммунной системы. Кооперация иммунокомпетентных клеток. Формы иммунного ответа.

Структура иммунной системы. Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это спе­циализированная, анатомически обособленная ткань, разбросан­ная по всему организму в виде различных лимфоидных образо­ваний. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (группо­вые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, минда­лины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образо­вания, разбросанные по всему организму), а также циркулиру­ющие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфо­цитов, находящихся между этими клетками. Основными функ­циональными клетками иммунной системы являются лимфоци­ты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуля­ции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме дос­тигает 10¹², а общая масса лимфоидной ткани составляет при­мерно 1—2 % от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).

Функции иммунной системы. Иммунная система выполняет функцию специфической зашиты от анти­генов, представ­ляющую собой лимфоидную ткань, способную комплексом клеточных и гуморальных реак­ций, осуществляемых с помощью набора иммунореагентов, нейтрализовать, обезвредить, удалить, разрушить генетически чужеродный антиген, попавший в организм извне или об­разовавшийся в самом организме.

Специфическая функция иммунной системы в обезвреживании антигенов дополняется ком­плексом механизмов и реакций неспецифичес­кого характера, направленных на обеспечение резистентности организма к воздействию любых чужеродных веществ, в том числе и антигенов.

Кооперация иммунокомпетентных клеток. Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаше подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов в печение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.

Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.

Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками антигена, который индуцирует их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами. Кооперация на тимусза-висимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания ключевую роль имеют молекулы МНС, так как рецепторы Т-хелперов распознают номинальный антиген как комплекс в целом или же как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность. Распознав антиген, Т-хелперы секретируют γ-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. Хелперный эффект на В-клетки проявляется пролиферацией и дифференциацией их в плазмоциты. В распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют также Т-киллеры, которые обнаруживают антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС. Более того, Т-киллеры, обусловливающие цитолиз, способны распознавать не только трансформированный, но и нативный антиген. Приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры связываются с комплексом антиген + молекулы МНС класса 1 на клетках-мишенях; привлекают к месту соприкосновения с ними цитоплазма-тические гранулы; повреждают мембраны мишеней после экзоцитоза их содержимого.

В результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных клеток организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. При этом наряду с лимфотоксином активированные Т-киллеры синтезируют интерферон, который препятствует проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров.

Кооперируясь в распознавании и элиминации антигенов, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов. Те же, в свою очередь, стимулируют активность различных субпопуляций лимфоцитов.

Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.

Цитокины. Все процессы кооперативных взаимодействий им-мунокомпетентных клеток, независимо от характера иммунного ответа, обусловливаются особыми веществами с медиаторными свойствами, которые секретируются Т-хелперами, Т-киллерами, мононуклеарными фагоцитами и некоторыми другими клетками, участвующими в реализации клеточного иммунитета. Все их многообразие принято называть цитокинами. По структуре цитокины являются протеинами, а по эффекту действия — медиаторами. Вырабатываются они при иммунных реакциях и обладают потенциирующим и аддитивным действием; быстро синтезируясь, цитокины расходуются в короткие сроки. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается.

39. Иммуноглобулины, их молекулярная структура и свойства. Классы иммуноглобулинов. Первичный и вторичный иммунный ответ.

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобио­логическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

Свойства IgM:

· 6% от всех иммуноглобулинов Ig=1,0+/- 0,3 г/л;

· Обнаруживается внутри сосудистого русла;

· Является главным иммуноглобулином первичного иммунного ответа;

· К этому классу относятся Ат к групповым Аг системы АВ0 крови;

· Наличие IgM к Аг конкретного возбудителя указывает на острый инфекционный процесс;

· Это основной класс, синтезируемый у новорожденных и младенцев.

Свойства IgG:

· 80% от всех иммуноглобулинов Ig=10+/-0,3 г/л;

· Обнаруживается в крови, лимфе, внесосудистых жидкостях организма;

· Единственный класс, который проникает через плаценту и обеспечивает пассивный иммунитет плода;

· Участвует в связывании и активации комплемента по классическому пути;

· Вырабатывается на поздних этапах иммунного ответа и является основным при вторичном иммунном ответе;

· Высокие титры IgG указывают на то, что организм находится на стадии выздоровления или конкретное заболевание перенесено недавно.

Свойства IgA:

a) Сывороточный:

· 13% от всех Ig = 1,9+/-0,1 г/л;

· Защищает слизистые оболочки ЖКТ и респираторного тракта от проникновения микроорганизмов;

· Нейтрализует энетеротоксин;

· Активирует комплемент и фагоцитоз;

· Участвует в местном иммунитете;

· Играет основную роль в иммунной защите вскармливаемых грудью детей от кишечных инфекций.

b) Секреторный находятся в секретах биологических жидкостей (слезы, молоко, секрет клеток кишечника).

Свойства IgD:

· 1% от всех Ig менее 1 г/л;

· Имеется на поверхности В-лимфоцитов;

· Участвует в развитии местного иммунитета;

· Участвует в дифференцировке В-клеток;

· Обладает антивирусной активностью;

· Участвует в аутоиммунных процессах.

Строение IgE:

0,002% от всех Ig=3,9 на 10 в -9 г/л

· IgE имеет существенное значение в развитии антигельминтозного иммунитета;

· IgE защищает участки тела, подверженные травматическим повреждениям и микробной атаке. Инициирует острое воспаление;

· Присутствует в малых количествах в сыворотке, связывается с тучными клетками;

· При контакте с аллергеном образуется комплекс: Аг+IgE+тучная клетка;

· Дегрануляция тучной клетки при образовании комплекса способствует появлению в крови БАВ (гистамин), которые и вызывают аллергические реакции.

Иммунный ответ – это совокупность процессов в иммунной системе на введение антигена. Клетки, участвующие в формировании иммунного ответа (Т- и В-лимфоциты и макрофаги), называются ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫМИ.

Классификация иммунокомпетентных клеток:

ü Антиген – презентирующие клетки – макрофаги, дендритные клетки1 и 2, В-лимфоциты;

ü Регуляторные клетки – Т-индукторы, Т-хелперы, Т-регуляторы.

ü Эффекторные клетки:

- Плазматические клетки (образуются из В-лимфоцитов);

- Цитотоксические Т-клетки с фенотипом СD8+ (Т-киллеры);

- Эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (Т-ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа));

- Нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, макрофаги, тучные клетки, NK-клетки.

ü Клетки памяти – Т-клетки памяти с фенотипом CD8+ и CD4+.

У всех иммунокомпетентных клеток есть антигены-маркеры – они обозначаются CD иди гликопротеиды. Иммунный ответ проходит в две фазы:

- Непродуктивная – распознавание антигенов и взаимодействие иммунокомпетентных клеток;

- Продуктивная - пролиферация клеток-эффекторов или продукция антител.

Иммунный ответе может быть:

- Первичным – при первой встрече с антигеном;

- Вторичный – при повторной встрече с этим же антигеном.

-

Формы иммунного ответа:

ü Гуморальный иммунный ответ;

ü Клеточный иммунный ответ;

ü Иммунологическая память;

ü Иммунологическая толерантность;

ü Аллергия.

Основа гуморального иммунного ответа – активация В-лимфоцитов и их дифференцировка в антителообразующие плазматические клетки (Р).

Основные этапы при гуморальном иммунном ответе:

ü Распознавание антигена;

ü Презентация антигена антиген-презентирующими клетками и представление его в комплексе с антигенами ГКГ 2;

ü Активация Т-хелперов при участии интерлейкина-1;

ü Образование клеток памяти;

ü Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие IgМ;

ü Переключение плазматических клеток на синтез IgG и А с помощью Т-хелперов при участии интерлейкинов 4 и 5.

Клеточный иммунный ответ

Этапы:

ü Распознавание антигена АПК;

ü Презентация антигена антиген-презентирующими клетками и представление его Т-хелперам вместе с антигенами ГКГ 2 класса (помогает отличить своего от чужого);

ü Активация Т-киллеров при участии интерлейкина 2;

ü Образование клеток памяти;

ü Разрушение инфицированной клетки активированными Т-киллерами при участии перфоринов, гранзимов.