Дифференциальный диагноз первичной и вторичной ХНН

Показатели	Первичная ХНН	Вторичная ХНН (пангипопитуитаризм)
Гипотония Снижение массы тела Гипогликемия Гиперпигментация кожи и слизистых Гипотиреоз Гипогонадизм Недостаточность СТГ АКТГ крови Кортизол крови Экскреция кортизола с мочой	+ + +   +(!) Редко Редко - ↑ ↓ ↓	+ + +   -(!) + + + ↓ ↓ ↓

 

ЭКСКРЕЦИЯ СВОБОДНОГО КОРТИЗОЛА С МОЧОЙ

На протяжении многих лет глюкокортикоидная функция надпочеч­ников оценивалась по уровню суточной экскреции 17-оксикортикостероидов с мочой (17-ОКС) (реакция Портера-Зильбера). Несмотря на то, что 70-80% экскретируемых метаболитов кортизола относится к фрак­ции 17-кетогенных стероидов (кортол, кортолон), в состав 17-ОКС вхо­дят наиболее физиологически важные стероиды - кортизол, кортизон, 11-дезоксикортизол и их тетрагидроформы. В норме уровень экскреции 17-ОКС у взрослых составляет примерно 8,2-22 мкмоль (3-8 мг) в сутки. В настоящее время важное значение и распространенность получил метод определения в суточной моче свободного кортизола с помощью радиоиммунологического анализа (РИА) и использованием высокоспе­цифических антител, которые связываются исключительно с D-кольцом кортизола. Этот метод исключает перекрестную реакцию с други­ми стероидами. Экскреция свободного кортизола вполне адекватно от­ражает функциональное состояние надпочечников. На фоне разверну­той клинической картины болезни Аддисона низкое содержание свобод­ного кортизола в суточной моче (норма: 120-400 нмоль/л в сутки) свиде­тельствует о НН и диктует необходимость начала заместительной тера­пии. Однако ценность этого метода в диагностике надпочечниковой не­достаточности также ограничена, поскольку 20% больных с НН имеют нормальное содержание свободного кортизола в суточной моче.

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТГ

Исследование АКТГ в плазме крови позволяет дифференцировать первичную и вторичную ХНН. Секреция АКТГ происходит пульсаторно, и если гипофиз и гипоталамус интактны, в ответ на гипокортизолемию она возрастает. Уровень АКТГ более 100 пг/мл, определенный с помощью РИА или иммуноферментного анализа, при наличии клиники надпочечниковой недостаточности, однозначно свидетельствует о ее первичном генезе. При вторичной ХНН, как правило, отмечается сни­жение уровня АКТГ крови.

Короткое время полужизни АКТГ в плазме (период полужизни иммунореактивного АКТГ 7-12 мин) и его очень большая уязвимость для клеточных ферментов требует забора крови в пробирку с этилдиамин-тетрауксусной кислотой для предотвращения распада АКТГ и скорей­шей доставки крови в лабораторию в емкости со льдом.

 

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Как уже отмечалось, нередко у больных с частичным поражением надпочечников уровни кортизола в крови и свободного кортизола в су­точной моче могут быть нормальными или пограничными. Поэтому бо­лее достоверным является исследование функции коры надпочечников в услових стимулирующих тестов.

Для выявления характера и степени нарушения секреции гормонов корой надпочечников предлагается большое количество фармакодинамических тестов. В нашей стране в клинической практике наиболее ши­рокое распространение получили тесты с синактеном и инсулинотоле-рантный тест (ИТТ).

Тесты с синактеном. Синактен (кортрозин, β^1-24-кортикотропин) -синтетический аналог АКТГ. Выпускается в двух формах: в виде синактена для внутривенного введения (в России не зарегистрирован), кото­рый применяется для проведения кратковременного теста и СИНАКТЕНА-ДЕПО (NOVARTIS PHARMA) - для внутримышечного введения, выпускаемого в форме суспензии, содержащий 1 мг тетракозактида гексаацетата (применяется для выявления наличных и потенциальных ре­зервов надпочечников).

Кратковременный тест с внутривенным введением синактена поз­воляет определить реакцию коры надпочечников на стресс. По уровню кортизола в плазме, определенному через 30 и 60 мин после быстрого внутривенного введения 0,25 мг синактена, растворенного в 5,0 мл физи­ологического раствора, оценивают состояние функции надпочечников.

Считается, что при нормальной функции коры надпочечников у здо­ровых людей под влиянием синактена происходит увеличение концент­рации кортизола в плазме крови в 2-3 раза (выше 552 нмоль/л).

Отсутствие повышения уровня кортизола в ходе данного теста сви­детельствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников.

Полученный в результате проведения кратковременного теста с си­нактеном нормальный подъем содержания кортизола не исключает на­личие у этих больных надпочечниковой недостаточности, так как этот тест не выявляет потенциальных резервов.

Наиболее частой клинической ситуацией, при которой не показано проведение тестов с синактеном, является послеоперационный период после нейрохирургического вмешательства на гипофизе, когда эндоген­ная секреция АКТГ может быть нарушена, а кора надпочечника еще не успела подвергнуться гипо- или атрофии. В этой ситуации целесообраз­но определение утреннего уровня кортизола, а также проведение инсулинотолерантного теста.

Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синак-теном-депо). Для выявления потенциальных резервов коры надпочеч­ников применяют фармакодинамический тест с длительной стимуляци­ей надпочечников синактеном-депо, вводимым внутримышечно одно­кратно в дозе 1 мг. Свободный кортизол в суточной моче определяют как до введения препарата, так и в течение первого, третьего и пятого дней стимуляции коры надпочечников.

У здоровых людей содержание свободного кортизола в суточной мо­че увеличивается в 3-5 раз от исходного уровня. При полной (абсолют­ной) первичной ХНН уровень кортизола будет оставаться одинаково низким во все дни, как и до стимуляции.

При относительной надпочечниковой недостаточности исходное содержание свободного кортизола может быть нормальным или сни­женным, в первый день стимуляции - увеличиваться до уровня здоровых людей. Однако на третий день увеличения содержания кортизола не происходит. Таким образом, при сохранении наличных резервов секре­ции гормонов корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных.

При вторичной ХНН, напротив, в первый день стимуляции синакте­ном-депо может не произойти увеличения содержания свободного кор­тизола в суточной моче, а в последующие 3-е и 5-е сутки - достигает нор­мальных значений.

Инсулинотолерантный тест (ИТТ). ИТТ позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Гипогликемический стресс является сильным не­прямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипо­физа.

До внутривенного введения инсулина короткого действия в дозе 0,1 -0,15 ед/кг массы тела и после его введения через 20, 30, 45, 60 и 90 мин производят забор венозной крови и в каждом образце определяют уро­вень кортизола и глюкозы. Если за этот период не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке по меньшей мере на 50%, до величин ниже 2.2 ммоль/л, пробу следует повторить. Как и в тесте с синактеном, в ИТТ наиболее важным показателем является не прирост уровня кортизола от базального, а его пиковый уровень, более адекватно отражающий ре­зервные функциональные способности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. После воспроизведения гипогликемии максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 552 нмоль/л.

ИТТ считается чувствительным тестом, исследующим функцио­нальное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно в выявлении кортикотропных резервов гипофиза у пациентов, имеющих риск развития вторичной ХНН. Основным недостатком ИТТ является его потенциальная опасность из-за развития при имеющейся надпочечниковой недостаточности тяжелых гипогликемии, сопровож­дающихся сосудистым коллапсом, что может привести к аддисоническому кризу. Пожилым пациентам, а также лицам с сердечно-сосудистой патологией ИТТ противопоказан.

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЬДОСТЕРОНА, РЕНИНА

Для диагностики гипоальдостеронизма проводится определение концентрации альдостерона и ренина в плазме крови. При первичной ХНН уровень альдостерона в крови может быть в норме или снижен, тогда как содержание ренина повышено в связи со снижением объема плазмы. Предпочтение отдается не одномоментному исследованию уровня альдостерона, а фармакодинамическим тестам для определения минералокортикоидных резервов со стимуляцией системы ренин-ангиотензин. Последняя заключаются в программируемом уменьшении объе­ма жидкости с помощью, например, ограничения приема натрия, введе­ния диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя. Простым и информативным тестом является уменьшение приема натрия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3-5 дней нахождения пациента на диете с 10 мэкв натрия секреция альдосте­рона обычно возрастает в 2-3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивается, как правило, в 3-6 раз. Кроме того, в от­вет на пребывание в положении стоя в течение 2-3 часов уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2-4 раза.

Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с дие­той могут выполняться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40-80 мг, с последующим пребыванием в положении стоя в течение 2-3 часов. Нормальная реакция заключается в 2-4-крат­ном повышении уровня альдостерона в плазме.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

В крови при хронической надпочечниковой недостаточности часто выявляется нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейко­пения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Ускорение СОЭ отмечается лишь при наличии сопутствующего активного воспалитель­ного процесса.

Характерным является повышение уровня калия и креатинина при снижении уровня натрия в сыворотке крови, что отражает влияние кортикостероидов на функцию почек и изменение содержания электро­литов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Недостаток глюко- и минералокортикоидов является причиной избыточного выде­ления натрия с мочой, и уровень его в крови снижается до 110 ммоль/л, хлоридов - ниже 98.4 ммоль/л, а концентрация калия увеличивается вы­ше 5 ммоль/л.

Как уже упоминалось ранее, для больных с ХНН характерно низкое содержание глюкозы в крови натощак и плоская сахарная кривая во время проведения глюкозотолерантного теста.

У 10-20% больных развивается легкая или умеренная гиперкальииемия, причина которой остается неясной. Гиперкальциемия сочетается с гиперкальциурией, жаждой, полиурией и гипостенурией. Абсорбция кальция в кишечнике и его выход из костей увеличиваются. Нормализа­ция кальциевого обмена происходит при адекватной заместительной те­рапии.

 

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Основой современной этиологической диагностики аутоиммунной болезни Аддиссона считается выявление в крови больных антител к 21-гидроксилазе (Р450с21), которые являются высокоспецифичным марке­ром аутоиммунного адреналита, протекающего как в форме изолиро­ванной болезни Аддисона, так и в составе АПГС I и II типов. Для их оп­ределения используют радиоиммунологический анализ, вестерн-блоттинг, реакцию иммунопреципитации, обладающие наибольшей чувстви­тельностью и специфичностью.

Учитывая то, что первичная ХНН аутоиммунного генеза часто соче­тается с другими аутоиммунными эндокринопатиями, необходимо скрининговое определение в сыворотке крови больных с первичной ХНН органоспецифических антител (к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, гонадам, островковым клеткам поджелудочной железы), а также опре­деления у них уровня кальциемии, фосфатемии, гликемии, ЛГ, ФСГ, сво­бодного тироксина (св. Т₄), ТТГ для исключения первичной недостаточ­ности паращитовидных, половых, щитовидной желез и островкового ап­парата поджелудочной железы.

Для установления причины первичной ХНН визуализирующим ме­тодам отводится небольшая роль. Наиболее специфичным и чувствительным среди них считается компьютерная томография (КТ) забрюшинного пространства, особенно в случае предполагаемого туберкулез­ного поражения. Практически у всех больных с аутоиммунной болезнью Аддисона выявляется различной степени выраженности двусторонняя атрофия надпочечников, а при туберкулезе - увеличение размеров надпочечников в 2-3 раза. Но на более поздних стадиях туберкулезного процесса надпочечники подвергаются атрофии (размеры их уменьшаются) и в них часто выявляются участки некроза и кальцификации. Поэтому КТ может являться не только методом этио­логической диагностики надпочечниковой недостаточности, но и опре­деления длительности заболевания и фазы туберкулеза.

Для подтверждения туберкулезного генеза ХНН обязательно прово­дятся рентгенологическое исследование органов грудной клетки и мало­го таза. Проба Манту, а также посев мочи и мокроты на выявление микобактерий туберкулеза в ряде случаев помогают подтвердить диагноз туберкулезного процесса в надпочечниках.

Увеличение надпочечников, выявленное на КТ, может иметь место не только при туберкулезе, но и при метастазах в надпочечники, грибко­вых инфекциях. Основная роль в трудных случаях дифференциальной диагностики отводится тонкоигольной аспирационной биопсии надпо­чечников под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) или КТ.

При диагностированной первичной ХНН у больных молодого возра­ста, особенно в сочетании с периферической нейропатией неясного ге­неза, показано определение уровня в крови длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) и проведение элекромиографии для диагностики адрено-лейкодистрофии.

Для установления причины вторичной ХНН необходимо проведение обзорной рентгенографии черепа (боковая проекция) и магнитно-резо­нансной томографии (МРТ) головного мозга для исключения опухоле­вого процесса в гипоталамо-гипофизарной области.

Таким образом, при наличии у больного клинических симптомов ХНН (астении, снижении массы тела, гипотонии, гиперпигментации при первичной ХНН, желудочно-кишечной диспепсии) в первую очередь не­обходимо определение в крови уровней кортизола, АКТГ, альдостерона, ренина, глюкозы, калия, натрия; в суточной моче - свободного кор­тизола. Для уточнения состояния надпочечников - УЗИ или КТ надпо­чечников, при подозрении на вторичную ХНН - МРТ головного мозга. Кроме этого больной должен быть осмотрен гастроэнтерологом и оку­листом.

При наличии сомнительных результатов гормонального анализа проводятся фармакодинамические тесты с синактеном-депо или инсулином, для выявления минералокортикоидной недостаточности - с ограни­чением приема натрия, введением диуретических средств или длитель­ным пребыванием в положении стоя.

Дифференциальный диагноз

В результате распространенности таких жалоб, как слабость и утом­ляемость, клиническая диагностика ранних стадий недостаточности над­почечников затруднена. В ряде случаев в клинике на первый план высту­пает один из синдромов, свойственных ХНН, другие не выражены, что определяет известные трудности в диагностике, особенно при беспиг­ментной форме заболевания.

Одним из ведущих проявлений ХНН является повышенная мышеч­ная слабость, утомляемость при выполнении привычной работы (в тяже­лых случаях - при незначительной). Повышенная мышечная слабость, особенно сочетающаяся с раздражительностью, неустойчивостью наст­роения, свойственна невротическим синдромам. Следует отметить, что при нейроииркуляторной дистопии по гипотензивному типу мышеч­ная слабость является обычно непостоянной, усиливается периодически под влиянием различных психоэмоциональных напряжений, более выра­жена по утрам, после сна, при вставании с постели. В течение дня она то уменьшается, то вновь усиливается. Временами больные отмечают улуч­шение самочувствия, причем настолько, что чувствуют себя практически здоровыми, могут выполнять любую работу. Затем без видимых причин состояние вновь ухудшается, слабость достигает значительной степени.

Один из ведущих симптомов болезни Аддисона - артериальная гипотензия. Наличие ее у больных с пониженной массой тела требует диф­ференциальной диагностики с эссенциальной артериальной гипотензией. Сочетание артериальной гипотензии с потерей массы тела может быть при язвенной болезни желудка, хроническом энтероколите и панкреатите, нервной анорексии, онкологической патологии. Тща­тельно собранный анамнез помогает правильной диагностике.

При наличии гиперпигментации дифференциальную диагностику следует проводить с пеллагрой, дерматомиозитом, склеродермией, ме­тастазами меланомы, циррозом печени, гемохроматозом, пигментно-сосочковой дистрофией кожи (acantosis nigricans), отравлением со­лями тяжелых металлов.

Лечение

Лечение ХНН направлено на замещение гормональной недостаточ­ности и при возможности - на ликвидацию патологического процесса, вызвавшего поражение надпочечников (табл. 4).

Заместительная терапия синтетическими гормонами является жиз­ненно необходимым лечением у больных с ХНН и не может отменяться ни при каких условиях.

В клинической практике применяются гидрокортизон (кортизол), кортизона ацетат и их полусинтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются в верхних отделах тощей кишки. Прием пищи не влияет на степень всасывания гормонов, хотя скорость этого процесса несколько замедляется.

Особенности применения инъекционных форм обусловлены как свойствами самого глюкокортикоида, так и связанного с ним эфира. Например, сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты растворяются в воде и при парентеральном применении оказывают быстрое, но сравнитель­но кратковременное действие. Напротив, ацетаты и ацетониды пред­ставляют собой мелкокристаллические суспензии и нерастворимы в во­де. Их действие развивается медленно, на протяжении нескольких часов, но продолжается длительно. Водорастворимые эфиры глюкокортикоидов могут применяться внутривенно, мелкокристаллические суспен­зии – нет.

Таблица 4