1. Ульцерогенное действие (поражение желудочно-кишечного тракта) – наиболее частое и опасное побочное действие. Оно лишь отчасти связано с локальным повреждающим действием лекарств на слизистую желудка, в основном обусловлено неселективным действием на фермент ЦОГ-1 в результате системного действия. Способность нестероидных противовоспалительных средств блокировать ЦОГ-1 приводит к развитию гастропатий, изъязвлениям желудка, кровотечениям. Осложнения этого типа иногда протекают бессимптомно, без болей, тошноты, изжоги, без чувства дискомфорта и прочих симптомов, типичных для поражения желудочно-кишечного тракта. гастротоксичность может иметь место не только при пероральном применении, но и при парентеральном и ректальном введении.
Язва желудка возникает у 60 % больных, регулярно принимающих нестероидные противовоспалительные средства. В целом побочные эффекты наблюдаются приблизительно у трети больных. В 5 % случаев они представляют серьёзную угрозу для жизни. Эрозии и язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта на фоне приёма нестероидных противовоспалительных средств у детей развиваются практически с той же частотой (20 – 30 %), что и у взрослых, при этом редко приводят к осложнениям. В настоящее время выделен специфический синдром НПВС-гастродуоденопатия.
Факторы риска развития поражений желудочно-кишечного тракта при назначении нестероидных противовоспалительных средств:
● – возраст старше 65 лет. Пожилой возраст является наиболее значимым среди многих факторов, способствующих развитию гастропатий, связанных с приёмом неселективных нестероидных противовоспалительных средств. Риск развития этих осложнений увеличивается с возрастом ежегодно на 4 %.
● – Язвенная болезнь в анамнезе.
● – Высокие дозы или одновременное применение нескольких нестероидных противовоспалительных средств. Продолжительная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами.
● – Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами. При сочетанном приёме нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикостероидов эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта развиваются в 10 раз чаще, чем при терапии только нестероидными противовоспалительными препаратами.
● – Женский пол. Доказано, что женщины более чувствительны к неблагоприятному действию нестероидных противовоспалительных средств.
● – Курение, приём алкоголя.
● – Наличие H. pylori.
Наиболее опасны в плане развития ульцерогенного действия следующие лекарственные средства: кетопрофен, индометацин, пироксикам, аспирин (прессованные таблетки), напроксен.
Нестероидные противовоспалительные средства следует назначать после еды, после приёма лекарства в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита.
2. Нефротоксичность. Нарушение функции почек проявляется в виде:
а) блокады синтеза простагландинов в почках, что вызывает сужение сосудов и ухудшает почечный кровоток (проявляется задержкой жидкости в организме, протеинурией, гематурией, повышением АД). Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают фенилбутазон (бутадион) и индометацин.
б) Прямое воздействие на паренхиму почек, вызывающее интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков («анальгетическая нефропатия»). Наиболее опасным этом отношении является анальгин.
В наименьшей степени на почечный кровоток влияют сулиндак и парацетамол.
3. Гематотоксичность развивается вследствие неблагоприятного воздействия на костный мозг, наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.
4. Геморрагический синдром (коагулопатия) – нестероидные противовоспалительные средства тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (особенно длительном) может развиться кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное). В большей степени таким действием обладает аспирин.
5. Нейротоксический эффект – проникая через гематоэнцефалический барьер, препараты оказывают действие на ЦНС – головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, раздражительность, необычайная утомляемость, сонливость, оглушённость, торможение рефлекторной деятельности, депрессия, периферическая невропатия. Это побочное действие в большей степени относится к индометацину и фенилбутазону, поэтому эти препараты не следует назначать амбулаторно лицам, профессия которых требует повышенного внимания.
6. Гепатотоксичность – могут возникать тяжёлые изменения активности трансаминаз и других ферментов печени, проявляющиеся желтухой, гепатитом. Особое поражение печени, протекающее без желтухи, но с высоким уровнем печёночных ферментов с быстрым развитием печёночной недостаточности в сочетании с тяжёлой энцефалопатией, судорогами, отёком мозга, носит название синдрома Рея (Рейя). Это осложнение развивается только в педиатрической практике, преимущественно у детей до 5 – 6 летнего возраста. У взрослых пациентов синдром Рея не наблюдается. факторами риска для развития этого осложнения являются гипертермия и наличие вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, ОРВИ). Синдром Рея развивается при назначении нестероидных противовоспалительных средств (аспирина, анальгина) детям с вирусной инфекцией, даёт высокую летальность (до 80%).
7. Аллергические реакции – кожный зуд, кожные сыпи, крапивница, ангионевротический отёк, синдром Лайелла (эпидермальный некролиз – отслойка поверхностных слоёв кожи), синдром Стивенса – Джонсона (острая токсическая эритродермия – покраснение кожных покровов и слизистых оболочек с повышением температуры тела, суставными болями и пузырькой сыпью), бронхоспазм, «аспириновая астма». синдром Лайелла и синдром Стивенса – Джонсона – тяжёлые кожные поражения, начинается с возникновения в ответ на приём лекарств буллёзной сыпи, которая постепенно переходит в некротическое отслоение эпидермиса. Эти синдромы отличаются площадью поражения: при поражении до 30 % поверхности кожи и слизистых развивается синдром Стивенса – Джонсона, при площади поражения свыше 30 % - синдром Лайелла. синдром Лайелла отличается тяжёлым течением и высокой летальностью. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолидинов и пиразолонов. У 5 – 20 % лиц, страдающих бронхиальной астмой, отмечается повышенная чувствительность к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным средствам.
8. Как неселективные, так и селективные ингибиторы ЦОГ, назначаемые при переломах в качестве обезболивающих средств, задерживают развитие костной мозоли, ингибируя ЦОГ – 2. полагают, что именно этот фермент запускает процесс деления остеобластов, восстанавливающих костную ткань. Это создаёт определённые ограничения для назначения препаратов этой группы для пожилых людей. Некоторые нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, диклофенак) способны усиливать деструкцию хряща и костной ткани.
9. Нежелательные эффекты нестероидных противовоспалительных средств при беременности. Приём нестероидных противовоспалительных средств в ранние сроки беременности (даже один раз в неделю) оказывает вредное действие на плод – тератогеннвй эффект, проявляющийся прежде всего седечно-сосудистыми аномалиями у новорождённого.
Нестероидные противовоспалительные средства угнетают синтез простагландинов, стимулирующих миометрий, поэтому их применение может продлевать сроки беременности и замедлять течение родов. При применении в поздние сроки беременности могут вызвать лёгочную гипертензию у новорождённого вследствие преждевременного закрытия боталлова протока (особенно опасно применение индометацина). Применение аспирина может обусловить развитие кровотечения в родах.
Нестероидные противовоспалительные средства противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности.
