План лекции:
1. Нестероидные противовоспалительные средства – определение, механизм действия, классификация.
2. Общие черты нестероидных противовоспалительных средств (основные лечебные эффекты).
3. Особенности фармакокинетики нестероидных противовоспалительных средств.
4. Показания к назначению нестероидных противовоспалительных средств.
5. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств.
6. Клинико-фармакологическая характеристика отдельных препаратов.
Заболеваниями суставов страдают 355 миллионов человек в мире, из них в России – 10 миллионов человек. Как правило, эти больные лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами. Нестероидные противовоспалительные средства ежегодно во всём мире применяют более 300 миллионов человек, причём лишь 100 миллионов пациентов – по назначению врача, остальные – в качестве безрецептурных препаратов.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – к этой группе относят препараты, которые не обладают гормональной активностью глюкокортикостероидов, но препятствуют развитию патофизиологических механизмов воспаления и устраняют его признаки, при этом не влияют на причину воспалительной реакции.
Главным элементом механизма действия нестероидных противовоспалительных средств является угнетение (ингибирование) синтеза простагландинов – медиаторов воспаления. Фермент, подавляющий синтез простагландинов, называется циклооксигеназой (ЦОГ), существуют две изоформы этого фермента. ЦОГ-1 присутствует в норме и контролирует образование простагландинов, выполняющих защитную функцию (простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов, почечный кровоток). Ингибирование ЦОГ-1 снижает воспаление и обеспечивает нежелательные реакции со стороны внутренних органов. ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует и образуется из ЦОГ-1 только в зоне воспаления. Фермент ЦОГ-2 подавляет синтез простагландинов, поддерживающих длительную воспалительную реакцию. Таким образом, предполагается, что противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств обусловлено ингибированием фермента ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1.
Итак, нестероидные противовоспалительные средства по своему механизму действия призваны блокировать фермент ЦОГ, но поскольку существуют две разновидности ЦОГ, то, естественно, что лекарственные средства с противовоспалительной активностью могут проявлять сродство к ним, выраженное в различной степени. Поэтому все нестероидные противовоспалительные средства подразделяются на две группы – неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и селективные ингибиторы ЦОГ-2.
К нестероидным противовоспалительным средствам – неселективным ингибиторам ЦОГ-1 и ЦОГ-2 относят две подгруппы лекарственных средств.
I подгруппа – нестероидные противовоспалительные средства с выраженной противовоспалительной активностью:
а) салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), лизинмоноацетилсалицилат (аспизол);
б) пиразолидины: фенилбутазон;
в) производные индолуксусной кислоты: индометацин (метиндол), сулиндак (сулинда, клинорил);
г) производные фенилуксусной кислоты: диклофенак (ортофен, вольтарен);
д) производные пропионовой кислоты: ибупрофен (бруфен, нурофен), напроксен (напросин), флурбипрофен (флугалин), кетопрофен (кнавон), тиапрофеновая кислота (сургам);
е) оксикамы: пироксикам (фельден).
II подгруппа – нестероидные противовоспалительные средства со слабой противовоспалительной активностью (анальгетики – антипиретики):
а) производные антраниловой кислоты: мефенаминовая кислота (понстел)4
б) пиразолоны: метамизол (анальгин);
в) производные парааминофенола: парацетамол (ацетаминофен);
г) производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак (кетанов).
К нестероидным противовоспалительным средствам – селективным ингибиторам ЦОГ-2 относят следующие лекарственные средства:
● Мелоксикам (мовалис);
● Целекоксиб;
● Парекоксиб;
● Нимесулид (найз);
● Рофекоксиб.
С клинической точки зрения нестероидным противовоспалительным средствам свойственен ряд общих черт:
1) неспецифичность противовоспалительного действия, т. е. тормозит любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей;
2) сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия;
3) сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма;
4) тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
Противовоспалительный эффект. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют преимущественно фазу экссудации воспаления. Наиболее мощные препараты (индометацин, диклофенак, фенилбутазон) действуют также и на фазу пролиферации (уменьшают синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. По степени выраженности противовоспалительного эффекта препараты можно расположить в следующей последовательности: индометацин > диклофенак > пироксикам > фенилбутазон > напроксен > ибупрофен > анальгин > аспирин. Парацетамол противовоспалительным действием практически не обладает, поэтому не все авторы относят его к группе нестероидных противовоспалительных средств. по противовоспалительной активности все нестероидные противовоспалительные средства уступают глюкокортикостероидам.
Анальгезирующий эффект. Подавляют, в основном, слабую и умеренную боль, в происхождении которой ведущую роль играют простагландины. Нестероидные противовоспалительные средства проникают в ЦНС и подавляют в ней активность ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что, в свою очередь, подавляет таламические центры болевой чувствительности. Анальгезирующий эффект также связан и с уменьшением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в тканях.
По степени выраженности анальгетического эффекта препараты можно расположить в следующей последовательности: кеторолак > диклофенак > индометацин > анальгин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > парацетамол > фенилбутазон > аспирин. Однако перечисленные препараты сильно различаются по своей переносимости, а различия в обезболивающем действии в значительной мере могут быть нивелированы дозировками.
Преимуществом нестероидных противовоспалительных средств перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость.
При тяжёлом болевом синдроме, связанном с травмой, инфарктом миокарда, нестероидные противовоспалительные средства нельзя серьёзно рассматривать в качестве средств неотложной помощи, хотя к их назначению иногда прибегают (внутривенно анальгин, баралгин). В подобных ситуациях для усиления анальгетического эффекта препараты обычно комбинируют с транквилизаторами (сибазон) или антигистаминными (димедрол), но и в таких комбинациях анльгетики-антипиретики (кроме кеторола) уступают по надёжности опиоидным анальгетикам.
Жаропонижающий эффект. Он обусловлен угнетением синтеза простагландинов в ЦНС и уменьшением их влияния на центр терморегуляции. Частично жаропонижающее действие нестероидных противовоспалительных средств связано с подавлением синтеза эндогенных пирогенов в нейтрофилах, моноцитах и ретикулоцитах. Нестероидные противовоспалительные средства действуют только при лихорадке, на нормальную температуру они не влияют, чем и отличаются от «гипотермических» средств (например: хлорпромазин). По степени выраженности жаропонижающего эффекта препараты можно расположить в следующей последовательности: диклофенак > пироксикам анальгин >> индометацин > напроксен > ибупрофен > парацетамол > фенилбутазон > аспирин.
Антиагрегантный эффект. В результате ингибирования ЦОГ в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегантной способностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (5 – 7 дней). Антиагрегантный эффект других нестероидных противовоспалительных средств слабее и является обратимым.
Особенности фармакокинетики нестероидных противовоспалительных средств:
● все хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте;
● практически на 100 % связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом другие лекарства, а у новорождённых вытесняют билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении аспирин и фенилбутазон;
● большинство проникают в синовиальнуй жидкость суставов;
● метаболизируются в печени;
● выделяются через почки.
Нестероидные противовоспалительные средства эффективны:
● при ревматологических заболеваниях: ревматизм, ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилоартрит, реактивные артриты. Следует помнить, что при ревматоидном артрите нестероидные противовоспалительные средства оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания.
● при неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата: деформирующий остеоартроз, миозиты, тендовагиниты, бытовые и спортивные травмы. Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм нестероидных противовоспалительных средств в виде мазей, кремов, гелей.
● при неврологических заболеваниях: невриты, полиневриты, невралгии, радикулиты, люмбаго.
● при почечной и печёночной коликах (в сочетании со спазмолитиками).
● при болевом синдроме различной этиологии (в том числе при головной, зубной и послеоперационных болях).
● при дисменорее (чаще всего при первичной дисменорее, первичная дисменорея – болезненные менструации, связанные с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции простагландинов, частота встречаемости от 60 до 92 %, пик встречаемости дисменореи приходится на 17 – 18 лет).
● при лихорадке (как правило, если температура тела превышает 38 – 38,5° С).
● При профилактике артериальных тромбозов.
Все нестероидные противовоспалительные средства имеют сходные по проявлениям нежелательные эффекты. Даже кратковременный приём небольших доз нестероидных противовоспалительных средств способен вызвать нежелательные эффекты. Американские исследователи подсчитали, что нестероидные противовоспалительные средства вызывают около 16,5 тысяч смертей в год. Примерно столько же больных в США ежегодно погибает от СПИДа. Для сравнения: эта смертность в три раза больше, чем от бронхиальной астмы и почти в 4 раза выше, чем от рака шейки матки.
