Опиатные рецепторы и опиоиды мозга

ГЛИЯ - МОРФОЛОГИЯ И ФУНКЦИЯ

 

Головной мозг человека состоит из сотен миллиардов клеток, причем нервные клетки (нейроны) не составляют большинство. Большая часть объема нервной ткани (до 9/] о в некоторых областях мозга) занята клетками глии (от греч. склеивать).

Дело в том, что нейрон выполняет в нашем организме гигантскую очень тонкую и трудную работу, для чего необходимо освободить такую клетку от будничной деятельности, связанной с питанием, удалением шла­ков, защитой от механических повреждений и т. д. — это обеспечи­вается другими, обслуживающими клетками, т.е. клетками глии (рис. 2.2).

В головном мозге выделяют три типа клеток глии: микроглию, олигодендроглию и астроглию, каждая из которых обеспе­чивает только ей предназначенную функцию.

Клетки микроглии участвуют в образовании мозговых оболочек, олигодендроглии — в образовании оболочек (миелиновых чехлов) вокруг отдельных отростков нервных клеток.

Миелиновые оболочки вокруг перифе­рических нервных волокон образуются специальными глиальны-ми клетками — шван невскими клетками.

Астроциты находятся вокруг нейронов, обеспечивая их механическую защиту, а кроме того, доставляют в нейрон питательные вещества и убирают шла­ки.

Клетки глии обеспечивают также электрическую изоляцию от­дельных нейронов от воздействия других нейронов.

Важной осо­бенностью клеток глии является то, что в отличие от нейронов они сохраняют способность делиться на протяжении всей своей жизни. Это деление в некоторых случаях приводит к опухолевым заболева­ниям головного мозга человека.

Нервная клетка настолько специа­лизирована, что утеряла способность к делению.

Таким образом, нейроны нашего мозга, однажды образовавшись из клеток-пред­шественников (нейробластов), живут с нами всю нашу жизнь. На этом длительном пути мы только теряем нейроны нашего мозга.

 

НЕЙРОН

 

Нейрон является главной клеткой центральной нервной систе­мы. Формы нейронов чрезвычайно многообразны, но основные части неизменны у всех типов нейронов.

Нейрон состоит из следу­ющих частей: сомы (тела) и многочисленных разветвленных отро­стков.

У каждого нейрона есть два типа отростков: аксон, по кото­рому возбуждение передается от нейрона к другому нейрону, и многочисленные дендриты (от греч. дерево), на которых заканчи­ваются синапсами (от греч. контакт) аксоны от других нейронов. Нейрон проводит возбуждение только от дендрита к аксону.

Основным свойством нейрона является способность возбуждать­ся (генерировать электрический импульс) и передавать (проводить) это возбуждение к другим нейронам, мышечным, железистым и другим клеткам.

Нейроны разных отделов мозга выполняют очень разнообраз­ную работу, и в соответствии с этим форма нейронов из разных частей головного мозга также многообразна.

Нейроны, расположенные на выходе нейронной сети какой-то структуры, имеют длинный аксон, по которому возбуждение покидает дан­ную мозговую структуру.

Например, нейроны двигательной коры головного мозга, так называемые пирамиды Беца (названные в честь киевского анатома Б. Беца, впервые их описавшего в середи­не XIX века), имеют у человека аксон около 1 м, он соединяет двигательную кору больших полушарий с сегментами спинного мозга.

По этому аксону передаются “двигательные команды”, на­пример “пошевелить пальцами ноги”.

Как возбуждается нейрон? Основная роль в этом процессе при­надлежит мембране, которая отделяет цитоплазму клетки от окру­жающей среды.

Мембрана нейрона, как и любой другой клетки, устроена очень сложно. В своей основе все известные биологичес­кие мембраны имеют однообразное строение (рис. 2.5): слой моле­кул белка, затем слой молекул липидов и еще один слой молекул белка.

Вся эта конструкция напоминает два бутерброда, сложен­ных маслом друг к другу. Толщина такой мембраны составляет 7— 11 нм.

Чтобы представить эти размеры, вообразите, что толщина вашего волоса уменьшилась в 10 тыс. раз.

В такую мембрану встро­ены разнообразные частицы. Одни из них являются частицами белка и пронизывают мембрану насквозь (интегральные белки), они об­разуют места прохождения для ряда ионов: натрия, калия, каль­ция, хлора.

Это так называемые ионные каналы. Другие частицы прикреплены на внешней поверхности мембраны и состоят не толь­ко из молекул белка, но и из полисахаридов.

Это рецепторы для молекул биологически активных веществ, например медиаторов, гормонов и др.

Часто в состав рецептора, кроме места для связыва­ния специфической молекулы, входит и ионный канал.

Главную роль в возбуждении нейрона играют ионные каналы мембраны. Эти каналы бывают двух видов: одни работают посто­янно и откачивают из нейрона ионы натрия и накачивают в ци­топлазму ионы калия.

Благодаря работе этих каналов (их называют еще насосными каналами или ионным насосом), постоянно потреб­ляющих энергию, в клетке создается разность концентраций ионов: внутри клетки концентрация ионов калия примерно в 30 раз пре­вышает их концентрацию вне клетки, тогда как концентрация ионов натрия в клетке очень небольшая — примерно в 50 раз меньше, чем снаружи клетки.

Свойство мембраны постоянно поддерживать разность ионных концентраций между цитоплазмой и окружаю­щей средой характерно не только для нервной, но и для любой клетки организма.

В результате между цитоплазмой и внешней сре­дой на мембране клетки возникает потенциал: цитоплазма клетки заряжается отрицательно на величину около —70мВ относительно внешней среды клетки.

Измерить этот потенциал можно в лаборато­рии стеклянным электродом, если в клетку ввести очень тонкую (меньше 1 мкм) стеклянную трубочку, заполненную раствором соли.

Стекло в таком электроде играет роль хорошего изолятора, а раствор соли — проводника. Электрод соединяют с усилителем элек­трических сигналов и на экране осциллографа регистрируют этот потенциал.

Оказывается, потенциал порядка —70 мВ сохраняется в отсутствие ионов натрия, но зависит от концентрации ионов ка­лия.

Другими словами, в создании этого потенциала участвуют толь­ко ионы калия, в связи с чем этот потенциал получил название “калиевый потенциал покоя”, или просто “потенциал покоя”.

Та­ким образом, это потенциал любой покоящейся клетки нашего организма, в том числе и нейрона.

 

ВОЗБУЖДЕНИЕ НЕЙРОНА

 

Нейрон в отличие от других клеток способен возбуждаться. Под возбуждением нейрона понимают генерацию нейроном потенциала действия. Основная роль в возбуждении принадлежит другому типу ионных каналов, при открытии которых ионы натрия устремля­ются в клетку.

Напомним, что благодаря постоянной работе на­сосных каналов концентрация натриевых ионов вне клетки при­мерно в 50 раз больше, чем в клетке, поэтому при открытии на­триевых каналов ионы натрия устремляются в клетку, а ионы калия через открытые калиевые каналы начинают выходить из клетки.

Для каждого типа ионов — натрия и калия — имеется свой соб­ственный тип ионного канала. Движение ионов по этим каналам происходит по концентрационным градиентам, т.е. из места высо­кой концентрации в место с более низкой концентрацией.

Ответим на вопрос: как ионные каналы открываются и закры­ваются? В покоящемся нейроне натриевые каналы мембраны зак­рыты и на мембране, как это уже описывалось выше, регистриру­ется потенциал покоя порядка —70 мВ (отрицательность в цитоп­лазме).

Если потенциал мембраны деполяризовать (уменьшить поляризацию мембраны) примерно на 10 мВ, натриевый ионный канал открывается (рис. 2.6).

Действительно, в канале имеется сво­еобразная заслонка, которая реагирует на потенциал мембраны, открывая этот канал при достижении потенциала определенной величины.

Такой канал называется потенциалзависимым. Как толь­ко канал открывается, в цитоплазму нейрона устремляются из меж­клеточной среды ионы натрия, которых там примерно в 50 раз больше, чем в цитоплазме.

Такое движение ионов является след­ствием простого физического закона: ионы движутся по концент­рационному градиенту.

Таким образом, в нейрон поступают ионы натрия, они заряжены положительно.

Другими словами, через мем­брану будет протекать входящий ток ионов натрия, который будет смещать потенциал мембраны в сторону деполяризации, т. е. умень­шать поляризацию мембраны.

Чем больше ионов натрия войдет в цитоплазму нейрона, тем больше его мембрана деполяризуется.

По­тенциал на мембране будет увеличиваться, открывая все большее количество натриевых каналов. Но этот потенциал будет расти не бесконечно, а только до тех пор, пока не станет равным примерно +55 мВ.

Этот потенциал соответствует присутствующим в нейроне и вне его концентрациям ионов натрия, поэтому его называют натриевым равновесным потенциалом.

Вспомним, что в покое мем­брана имела потенциал —70 мВ, тогда абсолютная амплитуда по­тенциала составит величину около 125 мВ.

Мы говорим “около”, “примерно” потому, что у клеток разного размера и типов этот потенциал может несколько отличаться, что связано с формой этих клеток (например, количеством отростков), а также с осо­бенностями их мембран.

Все изложенное выше можно формально описать следующим образом. В покое клетка ведет себя как “калиевый электрод”, а при возбуждении — как “натриевый электрод”.

Однако после того как потенциал на мембране достигнет своего максимального значения +55 мВ, натриевый ионный канал со стороны, обращенной в ци­топлазму, закупоривается специальной белковой молекулой.

Это так называемая “натриевая инактивация” (см. рис. 2.6); она насту­пает примерно через 0,5—1 мс и не зависит от потенциала на мем­бране. Мембрана становится непроницаемой для натриевых ионов.

Для того чтобы потенциал мембраны вернулся к исходному состо­янию — состоянию покоя, необходимо, чтобы из клетки выходил ток положительных частиц.

Такими частицами в нейронах являют­ся ионы калия. Они начинают выходить через открытые калиевые каналы.

Вспомните, что в клетке в состоянии покоя накапливают­ся ионы калия, поэтому при открывании калиевых каналов эти ионы покидают нейрон, возвращая мембранный потенциал к ис­ходному уровню (уровню покоя).

В результате этих процессов мем­брана нейрона возвращается к состоянию покоя (—70 мВ) и ней­рон готовится к следующему акту возбуждения.

Таким образом, выражением возбуждения нейрона является генерация на мембране нейрона потенциала действия. Его ддительность в нервных клетках составляет величину около 1/1000 с (1 мс).

Подобные потенциалы действия могут возникать и в других клетках, назначение которых — возбуждаться и передавать это воз­буждение другим клеткам.

Например, сердечная мышца имеет в своем составе специальные мышечные волокна, обеспечивающие бесперебойную работу сердца в автоматическом режиме. В этих клет­ках также генерируются потенциалы действия.

Однако они имеют затянутую, почти плоскую вершину, и длительность такого потенциала действия может затянуться до нескольких сот миллисекунд (сравните с 1 мс у нейрона).

Такой характер потен­циала действия мышечной клетки сердца физиологически оправ­дан, так как возбуждение сердечной мышцы должно быть дли­тельным, чтобы кровь успела покинуть желудочек.

С чем же связан такой затянутый потенциал действия у этого типа клетки? Оказа­лось, в мембране этих клеток натриевые ионные каналы не так быстро закрываются, как в нейронах, т. е. натриевая инактивация затянута.

Как ясно из этого описания, возбуждение (потенциал действия) нейрона сменяется так называемым “покоем”.

Однако никакого покоя в этот период нет. Как уже указывалось выше, в мембране есть еще и насосные каналы, количество которых примерно в 10 раз больше ионных, и они постоянно работают, откачивая из цитоп­лазмы излишек ионов натрия и закачивая туда недостающие ионы калия.

Благодаря неустанной работе этих каналов нейрон всегда готов к возбуждению.

Описанный выше механизм возбуждения клетки (конечно, да­леко не все клетки нашего организма способны возбуждаться) в основных чертах одинаков не только в нейронах и мышечных клетках человека, но и в аналогичных клетках других организмов.

Напри­мер, в нейронах моллюсков, червей, крыс и обезьян при возбуж­дении происходят описанные выше последовательности событий.

Более того, конструкция мембран, включая каналы, также при­мерно одинакова у всех организмов Земли.

Как уже указывалось, каналы представляют собой белковые молекулы, “прошивающие” мембрану (одна часть молекулы нахо­дится в цитоплазме, а другая — во внеклеточной среде).

Интерес­но, что эти белковые молекулы, образующие ионный или насос­ный каналы, не вечны, а постоянно заменяются на новые (при­мерно каждые несколько часов). Все это свидетельствует об очень большой динамичности структуры нейрона.

Нейрон способен к возбуждению, которое состоит в том, что мем­брана нейрона в состоянии покоя имеет потенциал порядка — 70 мВ (отрицательность в цитоплазме), а в состоянии возбуждения приоб­ретает потенциал +55 мВ.

Таким образом, абсолютная величина потенциала действия — около 125 мВ. Длительность потенциала действия нейрона составляет всего около 1 мс

Далее это возбуждение (потенциал действия) должно пере­даться другому нейрону или какой-то другой клетке, например мышечной, железистой и др.

 

ПРОВЕДЕНИЕ ВОЗБУЖДЕНИЯ

 

Возбуждение в виде потенциала действия покидает тело ней­рона по его отростку, который называется аксоном. Аксоны от­дельных нейронов обычно объединяются в пучки — нервы, а сами аксоны в этих пучках называются нервными волокнами.

Природа позаботилась, чтобы волокна максимально хорошо справлялись с функцией проведения возбуждения в виде потенциалов действия.

Для этой цели отдельные нервные волокна (аксоны отдельных нейронов) имеют специальные чехлы, выполненные из хорошего электрического изолятора (см. рис. 2.3).

Чехол прерывается при­мерно через каждые 0,5—1,5 мм; это связано с тем, что отдельные участки чехла образуются в результате того, что специальные клетки в очень ранний период развития организма (в основном еще до рождения) обволакивают небольшие участки аксона.

На рис. 2.9 показано, как это происходит. В периферических нервах миелин образуется клетками, которые получили название шванновских, а в головном мозге это происходит за счет клеток олигодендроглии.

Этот процесс называется миелинизацией, так как в результате об­разуется чехол из вещества миелина, примерно на ²/3 состоящего из жира и являющегося хорошим электрическим изолятором.

Ис­следователи придают очень большое значение процессу миелинизации в развитии мозга.

Известно, что у новорожденного ребенка миелинизировано примерно Уз волокон головного мозга.

Примерно к 12 годам за­вершается следующий этап миелинизации. Это соответствует тому, что у ребенка уже формируется функция внимания, он достаточ­но хорошо владеет собой.

Вместе с тем полностью процесс миели­низации заканчивается только при завершении полового созрева­ния.

Таким образом, процесс миелинизации является показателем созревания ряда психических функций.

В то же время известны за­болевания нервной системы человека, которые связаны с демиелинизацией нервных волокон, что сопровождается тяжелыми стра­даниями.

К самым известным относится рассеянный склероз. Это заболевание развивается незаметно и очень медленно, последствием является паралич движения.

Почему же так важна миелинизация нервных волокон? Оказы­вается, миелинизированные волокна в сотни, раз быстрее проводят возбуждение, чем немиелинизированные, т. е. нейронные сети нашего мозга могут работать с большей скоростью, а значит, бо­лее эффективно.

Поэтому не миелинизируются в нашем организме только самые тонкие волокна (менее 1 мкм в диаметре), которые проводят возбуждение к медленно работающим органам — кишеч­нику, мочевому пузырю и др.

Как правило, не миелинизируются волокна, проводящие информацию о боли и температуре.

Как происходит распространение возбуждения по нервному волокну? Вначале разберем случай немиелинизированного нервного волокна. На рис. 2.10 показана схема нервного волокна.

Возбужден­ный участок аксона характеризуется тем, что мембрана, обращен­ная к аксоплазме, заряжается положительно относительно экст­раклеточной среды.

Невозбужденные (покоящиеся) участки мемб­раны волокна отрицательны внутри. Между возбужденным и невозбужденным участками мембраны возникает разность потен­циалов и начинает протекать ток.

На рисунке это отражено линия­ми тока, пересекающими мембрану со стороны аксоплазмы, — выходящий ток, который деполяризует соседний невозбужденный участок волокна.

Возбуждение движется по волокну только в од­ном направлении (показано стрелкой) и не может пойти в другую сторону, так как после возбуждения участка волокна в нем насту­пает рефрактерностъ — зона невозбудимости.

Нам уже известно, что деполяризация приводит к открыванию потенциалзависимых на­триевых каналов и в соседнем участке мембраны развивается потен­циал действия.

Затем натриевый канал инактивируется и закрывает­ся, что и приводит к зоне невозбудимости волокна. Эта последова­тельность событий повторяется для каждого соседнего участка волокна.

На каждое такое возбуждение тратится определенное время. Специ­альные исследования показали, что скорость проведения возбуждения немиелинизированных волокон пропорциональна их диаметру: чем боль­ше диаметр, тем выше скорость движения импульсов.

Например, немиелинизированные волокна, проводящие возбуждение со скорос­тью 100—120 м/с, должны иметь диаметр около 1000 мкм (1 мм).

У млекопитающих животных природа сохранила немиелинизированными только те волокна, которые проводят возбуждение о боли, температуре, управляют медленно работающими внутрен­ними органами — мочевым пузырем, кишечником и пр.

Практи­чески все нервные волокна в центральной нервной системе чело­века имеют миелиновые чехлы.

На рис. 2.11 показано, что если вдоль волокна, покрытого миелином, регистрировать прохожде­ние возбуждения, то потенциал действия возникает только в перехватах Ранвье.

Оказывается, миелин, являясь хорошим электри­ческим изолятором, не пропускает выхода линий тока от предше­ствующего возбужденного участка.

Выход тока в этом случае воз­можен только через те участки мембраны, которые находятся на стыке между двумя участками миелина.

Напомним, что каждый участок образован только одной клеткой, поэтому это стыки меж­ду двумя клетками, образующими соседние участки миелиновой оболочки.

Мембрана аксона между двумя соседними миелиновыми чехлами оказывается не покрытой миелином (так называемый перехват Ранвье}.

Благодаря такому устройству мембрана волокна возбуждается только в местах перехватов Ранвье.

Вследствие этого потенциал действия (возбуждение) как бы перескакивает через участки изолированной мембраны.

Другими словами, возбуждение движется скачками от перехвата к перехвату. Это похоже на те волшебные сапоги-скороходы, которые надевал кот в известной сказке, мгновенно переносясь из одного места в другое.

 

СИНАПС

 

Как передается возбуждение — от одного нейрона другому или от нейрона, например, на мышечное волокно?

Этой проблемой интересуются не только профессиональные нейробиологи, но и врачи, особенно фармакологи.

Знание биологических механизмов необходимо для лечения некоторых заболеваний, а также для со­здания новых лекарств и препаратов.

Дело в том, что одними из основных мест воздействия этих веществ на организм человека являются места передачи возбуждения с одного нейрона на другой (или на другую клетку, например клетку сердечной мышцы, стен­ки сосудов и пр.).

Отросток нейрона аксон направляется к другому нейрону и образует на нем контакт, который называют синапсом (в переводе с греческого — контакт; см. рис. 2.3). Именно синапс хранит многие тайны мозга.

Нарушение этого контакта, напри­мер, веществами, блокирующими его работу, приводит к тяже­лейшим последствиям для человека. Это место приложения дей­ствия наркотиков.

Примеры будут приведены ниже, а сейчас рас­смотрим, как устроен и как работает синапс.

Трудности этого исследования определяются тем, что сам си­напс очень маленький (его диаметр не более 1 мкм).

Один нейрон получает такие контакты, как правило, от нескольких тысяч (3— 10 тыс.) других нейронов.

Каждый синапс надежно закрыт специальными клетками глии, поэтому исследовать его очень непросто. На рис. 2.12 показана схема синапса, как это представляет себе современная наука. Несмотря на свою миниатюрность, он устроен весьма сложно.

Одним из его основных компонентов являются пу­зырьки, которые находятся внутри синапса. Эти пузырьки содер­жат биологически очень активное вещество, которое называется нейротрансмиттером, или медиатором (передатчиком).

Вспомним, что нервный импульс (возбуждение) с огромной скоростью продвигается по волокну и подходит к синапсу.

Этот потенциал действия вызывает деполяризацию мембраны синапса, однако это не приводит к генерации нового возбужде­ния (потенциала действия), а вызывает открывание специальных ионных каналов, с которыми мы еще не знакомы. Эти каналы пропускают ионы кальция внутрь синапса.

Ионы кальция играют очень большую роль в деятельности организма. Специальная желе­за внутренней секреции — паращитовидная (она находится поверх щитовидной железы) — регулирует содержание кальция в орга­низме.

Многие заболевания связаны с нарушением обмена каль­ция в организме. Например, его недостаток приводит к рахиту у маленьких детей.

Каким образом кальций участвует в работе синапса? Попадая в цитоплазму синаптического окончания, кальций входит в связь с белками, образующими оболочку пузырьков, в которых хранится медиатор.

В конечном итоге мембраны синаптических пузырьков сжимаются, выталкивая свое содержимое в синаптическую щель.

Этот процесс очень напоминает сокращение мышечного волокна в мышце, во всяком случае, эти два процесса имеют одинаковый механизм на молекулярном уровне.

Таким образом, связывание кальция белками оболочки пузырька приводит к ее сокращению и содержание пузырька впрыскивается (экзоцитоз) в щель, которая отделяет мембрану одного нейрона от мембраны другого. Эта щель называется синоптической щелью.

Из описания должно быть ясно, что возбуждение (электрический потенциал действия) нейрона в си­напсе превращается из электрического импульса в импульс химичес­кий.

Другими словами, каждое возбуждение нейрона сопровожда­ется выбросом в окончании его аксона порции биологически активного вещества — медиатора.

Далее молекулы медиатора свя­зываются с специальными белковыми молекулами, которые нахо­дятся на мембране другого нейрона. Эти молекулы называются ре­цепторами.

Рецепторы устроены уникально и связывают только один тип молекул. В некоторых описаниях указывается, что они подходят, как “ключ к замку” (ключ подходит только к своему замку).

Рецептор состоит из двух частей. Одну можно назвать “узнаю­щим центром”, другую — “ионным каналом”.

Если молекулы медиатора заняли определенные места (узнающий центр) на моле­куле рецептора, то ионный канал открывается и ионы начинают входить в клетку (ионы натрия) или выходить (ионы калия) из клетки.

Другими словами, через мембрану протекает ионный ток, который вызывает изменение потенциала на мембране.

Этот потен­циал получил название постсинаптического потенциала (рис. 2.13).

Очень важным свойством описанных ионных каналов является то, что количество открытых каналов определяется количеством свя­занных молекул медиатора, а не потенциалом на мембране, как в случае с электровозбудимой мембраной нервного волокна.

Таким образом, постсинаптические потенциалы имеют свойство градуальности: амплитуда потенциала определяется количеством моле­кул медиатора, связанного рецепторами. Благодаря этой зависи­мости амплитуда потенциала на мембране нейрона развивается пропорционально количеству открытых каналов.

На мембране одного нейрона могут одновременно находиться два вида синапсов: тормозные и возбудительные.

Все определяется устройством ионного канала мембраны. Мембрана возбудительных синапсов пропускает как ионы натрия, так и ионы калия. В этом случае мембрана нейрона деполяризуется.

Мембрана тормозных синапсов пропускает только ионы хлора и гиперполяризуется. Оче­видно, что если нейрон заторможен, потенциал мембраны увели­чивается (гиперполяризация).

Таким образом, нейрон благодаря воздействию через соответствующие синапсы может возбудиться или прекратить возбуждение, затормозиться.

Все эти события про­исходят на соме и многочисленных отростках дендрита нейрона, на последних находится до нескольких тысяч тормозных и возбу­дительных синапсов.

В качестве примера разберем, как действует в синапсе медиа­тор, который называется ацетилхолином.

Этот медиатор широко распространен в головном мозге и в периферических окончаниях нервных волокон.

Например, двигательные импульсы, которые по соответствующим нервам приводят к сокращению мышц нашего тела, оперируют ацетилхолином.

Ацетилхолин был открыт в 30-х годах австрийским ученым О. Леви. Эксперимент был очень прост:

изолировали сердце лягушки с подходящим к нему блуждающим нервом.

Было известно, что электрическая стимуляция блуждаю­щего нерва приводит к замедлению сокращений сердца вплоть до полной его остановки. О. Леви простимулировал блуждающий нерв, получил эффект остановки сердца и взял из сердца немного крови.

Оказалось, что если эту кровь добавить в желудочек работающего сердца, то оно замедляет свои сокращения.

Был сделан вывод: при стимуляции блуждающего нерва выделяется вещество, останавлива­ющее сердце. Это и был ацетилхолин.

Позже был открыт фермент, который расщеплял ацетилхолин на холин (жир) и уксусную кис­лоту, в результате чего прекращалось действие медиатора.

Этим ис­следованием впервые была установлена точная химическая формула медиатора и последовательность событий в типичном химическом синапсе. Эта последовательность событий сводится к следующему.

Потенциал действия, пришедший по пресинаптическому во­локну к синапсу, вызывает деполяризацию, которая включает каль­циевый насос, и ионы кальция поступают в синапс;

ионы кальция связываются белками мембраны синаптических пузырьков, что приводит к активному опорожнению (экзоцитозу) пузырьков в синаптическую щель.

Молекулы медиатора связываются (узнаю­щим центром) соответствующими рецепторами постсинаптической мембраны, при этом открывается ионный канал. Через мембрану начинает протекать ионный ток, что приводит к возникновению на ней постсинаптического потенциала.

В зависимости от характера от­крытых ионных каналов возникает возбудительный (открываются каналы для ионов натрия и калия) или тормозной (открываются каналы для ионов хлора) постсинаптический потенциал.

Ацетилхолин весьма широко распространен в живой природе. Например, он находится в стрекательных капсулах крапивы, в стре­кательных клетках кишечнополостных животных (например, пре­сноводной гидры, медузы) и пр.

В нашем организме ацетилхолин выбрасывается в окончаниях двигательных нервов, управляющих мышцами, из окончаний блуждающего нерва, который управляет деятельностью сердца и других внутренних органов.

Человек давно знаком с антагонистом ацетилхолина — это яд кураре, которым пользовались индейцы Южной Америки при охоте на животных.

Оказалось, что кураре, попадая в кровь, вызывает обездвиживание животного, и оно погибает фактически от удушья, но кураре не останавливает сердце.

Исследования показали, что в организме существуют два типа рецепторов к ацетилхолину: один успешно связывает никотиновую кислоту, а другой — мускарин (вещество, которое выделено из гриба рода Muscaris).

На мышцах нашего тела находятся рецепторы никотинового типа к ацетилхолину, тогда как на сердечной мышце и нейронах головного мозга — рецепто­ры к ацетилхолину мускаринового типа.

В настоящее время в медицине широко применяют синтети­ческие аналоги кураре для обездвиживания больных во время слож­ных операций на внутренних органах.

Применение этих средств приводит к полному параличу двигательной мускулатуры (связы­вается рецепторами никотинового типа), но не влияет на работу внутренних органов, в том числе сердца (рецепторы мускаринового типа).

Нейроны головного мозга, возбуждаемые через мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, играют большую роль в про­явлении некоторых психических функций.

Сейчас известно, что гибель таких нейронов приводит к старческому слабоумию (бо­лезнь Альцгеймера).

Другим примером, который должен показать важность именно рецепторов никотинового типа на мышце к ацетилхолину, может служить заболевание, называемое miastenia grevis (мышечная слабость).

Это генетически наследуемая болезнь, т. е. ее происхождение связано с “поломками” генетического аппарата, которые передаются по наследству.

Заболевание проявляется в воз­расте ближе к половозрелости и начинается с мышечной слабос­ти, которая постепенно усиливается и захватывает все более об­ширные группы мышц.

Причиной этого недуга оказалось то, что организм больного вырабатывает белковые молекулы, которые прекрасно связываются ацетилхолиновыми рецепторами никоти­нового типа.

Занимая эти рецепторы, они препятствуют связыва­нию с ними молекул ацетилхолина, выбрасываемых из синаптических окончаний двигательных нервов. Это и приводит к блоки­рованию синаптического проведения к мышцам и, следовательно, к их параличу.

Описанный на примере ацетилхолина тип синаптической пе­редачи — не единственный в ЦНС.

Второй тип синаптической пе­редачи также широко распространен, например в синапсах, в ко­торых медиаторами являются биогенные амины (дофамин, серотонин, адреналин и др.).

В этом типе синапсов имеет место следующая последовательность событий. После того как образо­вался комплекс “молекула медиатора — рецепторный белок”, ак­тивируется специальный мембранный белок (G-белок).

Одна мо­лекула медиатора при связывании с рецептором может активиро­вать много молекул G-белка, и это усиливает эффект медиатора.

Каждая активированная молекула G-белка в одних нейронах мо­жет открывать ионный канал, а в других — активировать внутри клетки синтез специальных молекул, так называемых вторичных посредников.

Вторичные посредники могут запускать в клетке мно­гие биохимические реакции, связанные с синтезом, например, белка, в этом случае возникновения электрического потенциала на мембране нейрона не происходит.

Существуют и другие медиаторы. В головном мозге в качестве медиаторов “работает” целая группа веществ, которые объедине­ны под названием биогенные амины.

В середине прошлого столетия английский врач Паркинсон описал болезнь, которая проявля­лась как дрожательный паралич.

Это тяжелое страдание вызвано разрушением в мозге больного нейронов, которые в своих синап­сах (окончаниях) выделяют дофамин — вещество из группы био­генных аминов.

Тела этих нейронов находятся в среднем мозге, образуя там скопление, которое называется черной субстанцией.

Исследования последних лет показали, что дофамин в мозге мле­копитающих также имеет несколько типов рецепторов (в настоящеее время известно шесть типов).

Другое вещество из группы био­генных аминов — серотонин (другое название 5-окситриптамин) — вначале было известно как средство, приводящее к подъему кро­вяного давления (сосудосуживающее).

Обратите внимание, что это отражено в его названии. Однако оказалось, что истощение в го­ловном мозге серотонина приводит к хронической бессоннице.

В опытах на животных было установлено, что разрушение в мозго­вом стволе (задних отделах мозга) специальных ядер, которые из­вестны в анатомии как ядра шва, приводит к хронической бессон­нице и в дальнейшем гибели этих животных.

Биохимическое ис­следование установило, что нейроны ядер шва содержат серотонин. У пациентов, страдающих хронической бессонницей, также обна­ружено снижение концентрации серотонина в мозге.

К биогенным аминам относят также адреналин и норадреналин, которые содержатся в синапсах нейронов автономной вегета­тивной нервной системы.

Во время стресса под влиянием специ­ального гормона — адренокортикотропного (подробнее см. ниже) — из клеток коры надпочечников в кровь также выбрасываются ад­реналин и норадреналин.

 

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

 

Из вышеизложенного понятно, какое значение в функциях нервной системы играют медиаторы.

В ответ на приход нервного импульса к синапсу происходит выброс медиатора; молекулы ме­диатора соединяются (комплементарно — как “ключ к замку”) с рецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открыванию ионного канала или к активированию внутриклеточных реакций.

Примеры синаптической передачи, рассмотренные выше, полностью соответствуют этой схеме.

Вместе с тем благодаря ис­следованиям последних десятилетий эта довольно простая схема химической синаптической передачи значительно усложнилась.

Появление иммунохимических методов позволило показать, что в одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиато­ров, а не один, как это предполагали раньше.

Например, в одном синаптическом окончании одновременно могут находиться синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно легко идентифицируются на электронных фо­тографиях (ацетилхолин содержится в прозрачных пузырьках диа­метром около 50 нм, а норадреналин — в электронно-плотных диаметром до 200 нм).

Кроме классических медиаторов, в синап­тическом окончании могут находиться один или несколько ней-ропептидов. Количество веществ, содержащихся в синапсе, может доходить до 5—6 (своеобразный коктейль).

Более того, медиаторная специфичность синапса может меняться в онтогенезе.

Напри­мер, нейроны симпатических ганглиев, иннервирующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергичны, но у взрос­лых животных становятся холинергичными.

В настоящее время при классификации медиаторных веществ принято выделять: первичные медиаторы, сопутствующие медиато­ры, медиаторы-модуляторы и аллостерические медиаторы.

Первич­ными медиаторами считают те, которые действуют непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны.

Сопутствующие ме­диаторы и медиаторы-модуляторы могут запускать каскад фермен­тативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного медиатора.

Аллостерические медиаторы могут уча­ствовать в кооперативных процессах взаимодействия с рецептора­ми первичного медиатора.

Долгое время за образец принимали синаптическую передачу по анатомическому адресу (принцип “точка — в точку”).

Открытия последних десятилетий, особенно медиаторной функции нейр-пептидов, показали, что в нервной системе возможен принцип передачи и по химическому адресу.

Другими словами, медиатор, выделяющийся из данного окончания, может действовать не толь­ко на “свою” постсинаптическую мембрану, но и за пределами данного синапса — на мембраны других нейронов, имеющих соот­ветствующие рецепторы.

Таким образом, физиологическая реакция обеспечивается не точным анатомическим контактом, а на­личием соответствующего рецептора на клетке-мишени.

Собственно этот принцип был давно известен в эндокринологии, а исследова­ния последних лет нашли ему более широкое применение.

Все известные типы хеморецепторов на постсинаптической мембране разделяют на две группы.

В одну группу входят рецепто­ры, в состав которых включен ионный канал, открывающийся при связывании молекул медиатора с “узнающим” центром.

Рецепто­ры второй группы (метаботропные рецепторы) открывают ион­ный канал опосредованно (через цепочку биохимических реак­ций), в частности, посредством активации специальных внутри­клеточных белков.

Одними из самых распространенных являются медиаторы, при­надлежащие к группе биогенных аминов. Эта группа медиаторов достаточно надежно идентифицируется микрогистологическими методами.

Известны две группы биогенных аминов: катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин (серотонин). Функции биогенных аминов в организме весьма многообразны: медиаторная, гормональная, регуляция эмбриогенеза.

Основным источником норадренергических аксонов являются нейроны голубого пятна и прилежащих участков среднего мозга (рис. 2.14).

Аксоны этих нейронов широко распространяются в мозговом стволе, мозжечке, в больших полушариях.

В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации.

В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические нейроны наряду с дофаминергическими нейронами входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы.

Норадренергические нейроны в большом количестве содержатся в периферической нервной системе. Их тела лежат в сим­патической цепочке и в некоторых интрамуральных ганглиях.

Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся пре­имущественно в среднем мозге (так называемая нигро-неостриарная система), а также в гипоталамической области. Дофаминовые цепи мозга млекопитающих хорошо изучены. Известны три глав­ны

е цепи, все они состоят из однонейронной цепочки. Тела ней­ронов находятся в мозговом стволе и отсылают аксоны в другие области головного мозга (рис. 2.15).

Одна цепь очень проста. Тело нейрона находится в области ги­поталамуса и отсылает короткий аксон в гипофиз.

Этот путь входит в состав гипоталамо-гипофизарной системы и контролирует сис­тему эндокринных желез.

Вторая дофаминовая система также хорошо изучена. Это чер­ная субстанция, многие клетки которой содержат дофамин. Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела.

Эта система содержит примерно 2/4 дофамина головного мозга. Она имеет ре­шающее значение в регулировании тонических движений. Дефи­цит дофамина в этой системе приводит к болезни Паркинсона.

Известно, что при этом заболевании происходит гибель нейронов черной субстанции. Введение L-DOPA (предшественника дофами­на) облегчает у больных некоторые симптомы заболевания.

Третья дофаминергическая система участвует в проявлении шизофрении и некоторых других психических заболеваний.

Функ­ции этой системы пока изучены недостаточно, хотя сами пути хорошо известны. Тела нейронов лежат в среднем мозге рядом с черной субстанцией.

Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, мозговую кору и лимбическую систему, особен­но к фронтальной коре, к септальной области и энторинальной коре.

Энторинальная кора, в свою очередь, является главным ис­точником проекций к гиппокампу.

Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, третья дофа­минергическая система при этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после открытия веществ, снимающих неко­торые симптомы заболевания.

Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подав­ляют активность дофаминергической системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении.

У больных шизофренией, в те­чение года получавших эти препараты, появляются двигательные нарушения, получившие название tardive dyskinesia (повторяющи­еся причудливые движения лицевой мускулатуры, включая муску­латуру рта, которые больной не может контролировать).

Серотонин почти одновременно открыли в качестве сыворо­точного сосудосуживающего фактора (1948) и энтерамина, секре-тируемого энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки кишечника.

В 1951 г. было расшифровано химическое строение се-ротонина и он получил новое название — 5-гидрокситриптамин.

В организме млекопитающих он образуется гидроксилированием аминокислоты триптофана с последующим декарбоксилировани-ем. 90% серотонина образуется в организме энтерохромаффиновы­ми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта.

Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся в митохондриях. Серотонин внеклеточного простран­ства окисляется перулоплазмином.

Большая часть вырабатываемо­го серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровя­ному руслу разносится по организму.

Другая часть действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишеч­ной перистальтики, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте.

Серотонинергические нейроны широко распространены в цен­тральной нервной системе (рис. 2.16).

Они обнаруживаются в со­ставе дорсального и медиального ядер шва продолговатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту.

Серотонинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, миндалину, об­ласть гипоталамуса.

Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге.

Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпи­физе (pineal gland).

Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность женских гонад.

Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет—темнота через симпатическую нервную систему.

Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метабо­лизма содержит значительные концентрации целого набора аминокислот (перечислены в порядке убывания): глутаминовой кис­лоты, глутамина, аспарагиновой кислоты, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глю­козы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в ко­нечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге.

В спинном мозге глута-мат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в боль­шей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС.

Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируют­ся в соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзоген­ным агонистам — квисгулату, каинату и К-метил-В-аспартату (NMDA).

Ионные каналы, активируемые квисгулатом и каина-том, подобны каналам, которые управляются никотиновыми ре­цепторами — они пропускают смесь катионов (Na⁺ и К'¹').

Стимуля­ция NMDA-рецепторов имеет сложный характер активации: ион­ный ток, который переносится не только Na⁴' и К⁴", но также Са^ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциа­ла мембраны.

Вольтзависимая природа этого канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg с учетом уровня мембранного потенциала.

При потенциале покоя порядка —75 мВ ионы Mg^, которые преимущественно находятся в межклеточной среде, конкурируют с ионами Са"*^ и Na"¹" за соответствующие ка­налы мембраны (рис. 2.17).

Вследствие того что ион Mg^ не может пройти через пору, канал блокируется всякий раз, как попадает туда ион Mg^. Это приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости мембраны.

Если мембрану нейрона депо-ляризовать, то количество ионов Mg^, которые закрывают ион­ный канал, снижается и через канал беспрепятственно могут про­ходить ионы Са^, Na* и 1C.

При редких стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического рецептора ВПСП воз­никает преимущественно за счет активации квисгулатных и каи-натных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен.

При длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) магниевый блок удаляется и NMDA-каналы начинают проводить ионы Са'¹"¹", Na"^ и 1C.

Ионы Са^ через вторичные посредники мо­гут потенцировать (усиливать) минПСП, что может привести, на­пример, к длительному увеличению синаптической проводимос­ти, сохраняющейся часами и даже сутками.

Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распростра­ненной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну стадию ферментом декарбоксилазой, наличие которой явля­ется лимитирующим фактором этого медиатора.

Известно два типа ГАМК-рецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (от­крывает каналы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависи­мости от типа клетки каналы для К^ или Са⁴"*').

На рис. 2.18 показа­на схема ГАМК-рецептора. Интересно, что в его состав входит бензодиазипиновый рецептор, наличием которого объясняют дей­ствие так называемых малых (дневных) транквилизаторов (седуксе­на, тазепама и др.).

Прекращение действия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглощаются из синаптичес­кой щели в цитоплазму нейрона).

Из антагонистов ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказы вает сильное воздействие на организм даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть.

ГАМК обнаруживает­ся в ряде нейронов мозжечка (в клетках Пуркинье, клетках Гольджи, корзинчатых клетках), гиппокампа (в корзинчатых клетках), в обонятельной луковице и черной субстанции.

Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК — обычный участник метаболизма в ряде тканей организма.

Метабо­лическая ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их молекулы одинаковы. ГАМК определяется по фер­менту декарбоксилазе.

Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе (антитела экстрагируют, метят и вводят в мозг, где они связываются с декарбоксилазой).

Другим известным тормозным медиатором является глицин. Глицинергические нейроны находятся главным образом в спин­ном и продолговатом мозге. Считают, что эти клетки выполняют роль тормозных интернейронов.

Ацетилхолин — один из первых изученных медиаторов. Он чрез­вычайно широко распространен в периферической нервной сис­теме. Примером могут служить мотонейроны спинного мозга и нейроны ядер черепных нервов.

Как правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию фермента холинэстеразы.

В го­ловном мозге тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальных яд­рах.

Нейроанатомы считают, что эти группы нейронов формируют фактически одну популяцию холинергических нейронов: ядро пе­реднего мозга, nucleus basalis (оно расположено в базальной части переднего мозга)

Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и гиппокамп.

Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов (мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые рецепторы доминируют в более рострально распо­ложенных мозговых структурах.

По данным последних лет склады­вается впечатление, что ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функ­циями, которые требуют участия памяти.

Например, показано, что в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических нейронов в базальных ядрах

 

ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ОПИОИДЫ МОЗГА

 

Морфин и кодеин — два активных ингредиента морфия. Мор­фин был очищен в XIX веке и стал широко применяться в меди­цине.

Механизм действия морфина на мозг довольно хорошо изу­чен благодаря тому, что было синтезировано вещество налоксон, которое является специфическим антагонистом морфина.

Сам по себе налоксон неактивен, но действие введенного на его фоне морфина не проявляется.

То, что налоксон имеет химическую структуру, похожую на морфин, и является его специфическим антагонистом, предполагает наличие на мембране специфичес­ких для морфина рецепторов.

Использование меченого налоксона показало его специфическое связывание на рецепторах нейронов областей мозга, имеющих отношение к боли.

Из мозга голубей было выделено вещество, получившее название энкефалин (т. е. морфин мозга), обладающее свойством морфина. В дальнейшем были открыты другие опиоиды мозга. Эту группу веществ в целом называют эндорфинами.

В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов со­стоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие нейропептиды.

В состав такого пеп-тида-предшественника входят обычно несколько последователь­ностей нейропептидов,

а также так называемая сигнальная пос­ледовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того как его синтез закончился на мем­бранах эндоплазматического ретикулума. В настоящее время изве­стны следующие нейропептиды:

1) опиоидные пептиды — энкефалины, эндорфины, динорфины;

2) тахикинины — вещество Р, нейрокинин А, нейромедин К;

3) нейротензин;

4) вазоактивный интестинальный полипептид;

5) соматостатин;

6) холицистокинин;

7) нейропептид Y;

8) гастрин;

9) вазопрессин;

10) окситоцин;

11) бомбезин;

12) тиротропин;

13) ангиотензин.