Список лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска
Пегилированный интерферон альфа-2а	Интерфероны. Код АТС L03АВ11	Раствор для инъекций 180 мкг/0,5 мл
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10	Раствор для инъекций 50 мкг/0,5 мл 80 мкг/0,5 мл 100 мкг/0,5 мл 120 мкг/0,5 мл 150 мкг/0,5 мл
Рибавирин	Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТС J05АB04	Капсулы/таблетки 200 мг
Симепревир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы Код АТC J05AE14	Капсулы 150 мг
Дасабувир, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир	Противовирусные препараты прямого действия. Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Омбитасвир: ингибитор белка NS5A Паритапревир: ингибитор протеазы NS3/4A Ритонавир: фармакокинетический бустер Код АТХ J05A	Таблеток набор, содержащий: Дасабувир 250 мг; Омбитасвир 12,5 мг + Паритапревир 75 мг + Ритонавир

5) Показания для консультации специалистов:

• Осмотр окулиста (исключение васкулита и другой патологии зрения);

• Осмотр эндокринолога (для диагностики патологии щитовидной железы, сахарного диабета);

• Осмотр хирурга (при болевом синдроме, желудочно-кишечном кровотечении, асците, анасарке)

• Осмотр хирурга - трансплантолога (для возможной трансплантации печени)

• Осмотр гастроэнтеролога при нарушении питания, при сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта

• Осмотр гематолога при снижении показателей периферической крови

• Осмотр онколога при подозрении на неопластический процесс (гепатокарциномы)

• Осмотр других специалистов по показаниям

6) Профилактические мероприятия согласно Приказа № 194 от12.03.2015г. Об утверждений «Санитарно - эпидемиологические требования к организации и проведению санитарно - противоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению инфекционных заболеваний»

- вакцинация против гепатита В при наличии ХВГ С

- соблюдение режима и диеты для профилактики осложнений;

- исключение контактов с инфекционными больными;

- тщательный контроль донорской крови для профилактики заражения при гемотрансфузиях;

- соблюдение мер личной гигиены для исключения контактно-бытового пути передачи инфекции;

- санитарно-просветительная работа с населением о путях передачи вируса гепатита С

7) Мониторинг состояния пациента (при проведении ПВТ):

Рис1. Алгоритм противовирусной терапии при инфицировании HCV 1 генотипа

≥ 400000 МЕ/мл

<400000 МЕ/мл

0 неделя

БВО+

БBО-

STOP

РВО-

пРВО+

чРВО+

STOP

≤ 1 log₁₀

4 неделя

> 1 log₁₀

МВО+

STOP

МВО

НВО

12 неделя

Неделя

НВО

СВО

НВО

Неделя

СВО

НВО

СВО

72 неделя

Неделя

Рис. 2 Алгоритм противовирусной терапии при инфицировании HCV 2 и 3 генотипов

≥ 400000 МЕ/мл

<400000 МЕ/мл

0 неделя

БВО+

БBО-

Неделя

пРВО+

РВО-

чРВО+

STOP

12 неделя

НВО

Неделя

СВО

НВО

Неделя

СВО

НВО

Неделя

СВО

72 неделя

БВО - быстрый вирусологический ответ – HCV RNA менее 50 МЕ/мл;

РВО – ранний вирусологический ответ;

п-РВО – полный ранний вирусологический ответ - HCV RNA менее 50 МЕ/мл;

ч-РВО – частичный ранний вирусологический ответ - HCV RNA больше 50 МЕ/мл, но снижение копий HCV RNA на 2 log₁₀и более (на 12 нед. HCV RNA меньше 2 log_{10 -}нет ответа-STOP);

МВО – медленный вирусологический ответ – HCV RNA менее 50 МЕ/мл к 24 неделе у больных с ч-РВО, если более 50 МЕ/мл-STOP;

НВО – непосредственный вирусологический ответ;

СВО – стойкий вирусологический ответ

Противопоказания к ПВТ:

Абсолютные:

• аутоиммунный гепатит

• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы

• гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия)

• тяжелые хронические заболевания, включая поражение почек на стадии ХПН

• психические заболевания в анамнезе

• печеночная недостаточность

• беременность

Относительные:

· Эндокринные заболевания (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы) - после консультации эндокринолога

Нежелательные эффекты ПВТ, подлежащие профилактике и коррекции: [9]

• Анемия

• Нейтропения

• Депрессия

Анемия, нейтропения, тромбоцитопения:

Гематологические показатели	Уменьшение дозы на 50%	Прекращение лечения
Уровень гемоглобина	<100 г/л (рибавирин)	<85 г/л
Лейкоциты	<1500/мкл (Пег-ИФН-α)	<1000 /мкл
Нейтрофилы	<750/мкл (Пег-ИФН-α)	<500 /мкл
Тромбоциты	<50000/мкл (Пег-ИФН-α)	<25000 /мкл

При анемии – снижение дозы рибавирина нежелательно, назначить эритропоэтин-α (30-100 МЕ\кг 3 раза/нед).

8) Индикаторы эффективности лечения:

• Подавление репликации вируса HCV

• Нормализация АлАт

• Уменьшение степени фиброза

• Улучшение качества жизни

• Профилактика цирроза печени

10. Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации [11,12] (УД В)

10.1Показания для плановой госпитализации

• начало противовирусной терапии ХГС;

• побочные эффекты в результате противовирусной терапии ХГС (длительно удерживающаяся гипертермия, обострение хронических заболеваний, снижение гематологических показателей ниже допустимых);

• при необходимости выполнения пункционной биопсии печени;

• тяжелые внепеченочные поражения ХГС;

• декомпенсированный цирроз печени в исходе ХГС.

10.2 Показания для экстренной госпитализации:

• кровотечения;

• боли в животе;

• появление желтухи;

• головная боль с нарушением сознания;

• у детей до 5 лет – общие признаки опасности (не может пить или сосать грудь, рвота после каждого приема пищи и питья, судороги в анамнезе данного заболевания и летаргичен или без сознания).

11. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ:

1) Диагностические мероприятия: не проводятся.

2) Медикаментозное лечение: нет проводится

12. Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

• общий анализ крови;

• биохимический анализ крови на билирубин, АЛАТ, АСАТ;

• ПЦР на РНК НСV (количественный анализ) и на генотип НСV

13. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,2,4,11,12]:

1) Диагностические критерии на стационарном уровне:

Жалобы и анамнез:

• Диспепсический синдром – тошнота, рвота, расстройство стула, болевой синдром, тяжесть, давление, распирание в правом подреберье, отказ от еды;

• Желтушный синдром – желтушность кожи, склер, потемнение мочи и обесцвечивание кала, кожный зуд;

• Геморрагический синдром – носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения, экхимозы, кровотечения из мест инъекций;

• Синдром энцефалопатии – летаргичен, дезориентирован в пространстве, рвота, нарушение сна, нарушение координации движения.

Физикальное обследование:

• осмотр: иктеричность склер, кожи, расчесы на коже, телеангиоэктазии, пальмарная и плантарная эритема, капиллярит на лице, наличие геморрагических элементов на коже, расширение и огрубление венозной сети на передней поверхности живота или «голова медузы»;

• при пальпации живота наличие асцита;

• пальпация печени: увеличение размеров, уплотнение консистенции, острый край печени;

• селезенка: увеличение размеров, уплотнение консистенции;

• осмотр других систем и органов для выявления внепеченочных проявлений ХГС.

Лабораторные исследования:

- ОАК, ОАМ

- биохимический анализ крови: общий белок и его фракции, уровень общего билирубина и его фракции, креатинин, остаточный азот, глюкоза, щелочная фосфатаза, ГГТП (гаммаглютамилтранспептидаза), холестерин;

- коагулограмма;

- определение альфафетопротеина (ИФА методом)

Инструментальные исследования:

• Биопсия печени (оценка активности и стадии гепатита)

• Эндоскопическое исследование или контрастное исследование пищевода и желудка с барием (варикозное расширение вен пищевода и желудка) при кровотечении

• Доплерографическое исследование печеночного и портального кровотока

• Компьютерная или магнитно-резонансная томография для исключения новообразований

2) Диагностический алгоритм:

Диагностический алгоритм:

Маркеры	Результат	Интерпретация
Вирусный гепатит С
anti-HСVcor IgМ HCV RNA	положительный положительный	Острый вирусный гепатит С
anti-HСVcor IgG anti-HСV NS _2-5 IgG HCV RNA	положительный положительный положительный	Хронический вирусный гепатит С
HCV RNA – вирусная нагрузка	количественный тест, определение генотипа (для прогноза эффективности ПВТ)	Хронический вирусный гепатит С – активная степень

3) Перечень основных диагностических мероприятий:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• биохимический анализ крови;

• ПЦР на РНК НСV, количественный анализ и на генотип НСV при отсутствии такого исследования на амбулаторном уровне;

• коагулограмма развернутая.

4) Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

• Биопсия печени (оценка активности и стадии гепатита);

• Эндоскопическое исследование или контрастное исследование пищевода и желудка с барием (варикозное расширение вен пищевода и желудка) при кровотечении;

• Доплерографическое исследование печеночного и портального кровотока;

• Компьютерная или магнитно-резонансная томография для исключения новообразований;

• Если у ребенка диагноз ХВГ ставится впервые в период госпитализации, то проводится весь алгоритм диагностики, который должен быть проведен в амбулаторных условиях.

5) Тактика лечения: смотрите п 9.4

немедикаментозное лечение – постельный режим по показаниям, диета разгрузочная или стол№5, питье жидкостей с целью дезинтоксикации, холод на область переносицы или живота при кровотечениях

медикаментозная терапия:

ПВТ: в фазе репликации начало лечения для уточнения переносимости препаратов;

• При наличии симптомов интоксикации – дезинтоксикационная терапия в виде внутривенных инфузий 5-10% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида в соотношении 3:1 из расчета 10-15 мл/кг, меглюмин натрия сукцинат (10-15 мл/кг), адеметионин (10-25мг/кг в сутки) внутривенно. Введение растворов осуществляется под контролем диуреза, при необходимости форсирование диуреза;

• В случаях наличия отеков и асцита – форсирование диуреза – фуросемидом из расчета 1-2 мг/кг в первые 3-5 дней затем переход на спиронолактон из расчета 2-3 мг/кг в сутки в 1-2 приема с мониторингом содержания калия в сыворотке крови;

• Печеночная энцефалопатия – лактулоза через рот из расчета 5-15 мл разовая доза, орнитин из расчета 1-3 г в сутки через рот или 5 г сухого вещества внутривенно;

• Гепатопротекторы – гепадиф из расчета 8,625 мг/кг внутривенно или по 1 капсуле х 2-3 раза в сутки, урсодезоксихолевая кислота из расчета 10 мг/кг в сутки через рот, хофитол (с 6 летнего возраста) из расчета по 40-60 капель х 2-3 раза в сутки, адеметионин из расчета 10-25 мг/кг в сутки внутривенно и через рот;

• Желтушный синдром - урсодезоксихолевая кислота из расчета 10 мг/кг в сутки через рот, адеметионин из расчета 10-25 мг/кг в сутки внутривенно и через рот, кремний диоксид коллоидный из расчета до 10кг – 0,5-1,5 ч.л. в сутки; 11-20 кг – 1ч.л.; 21-30 кг – 1 ч.л. с горкой; 31-40 кг – 2 ч.л.; выше 40 кг – 1 ст.л.

Перечень основных лекарственных средств:

• Пегилированные интерфероны - α2b дозировка в шприц-ручке 50мкг/0,5мл; 80мкг/0,5мл; 100мкг/0,5мл; 120мкг/0,5мл

• Ребетол - суспензия, в 5 мл – 40 мг

• Рибавирин – в табл. – 200 мг

Перечень дополнительных лекарственных средств:

• Интерферон α2b-человеческий (Интрон-А) – во флаконах объемом по 1 мл/10 млн МЕ (1 доза), 3 мл/18 млн МЕ (6 доз по 3 млн МЕ), 2,5 мл/25 млн МЕ (5 доз по 5 млн МЕ).

• Урсодезоксихолевая кислота - суспензия по 250мл, капсулы по 0,250

• Хофитол, в табл. и в сиропе по 200 мл

• Адеметионин, в табл. по 400 мг, во флаконах по 400 мг

• Лактулоза – сироп по 200 мл

• Орнитин – ампулы по 5 гр., пакеты –саше

• Меглюмин натрия сукцинат 400,0 в растворе;

• Декстроза 5-10% раствор в ампулах;

• Натрия хлорид 0,9 % раствор;

• Кремний диоксид коллоидный пакеты 3 г

• Гепадиф флаконы 5 мл

Хирургическое вмешательство: лапароцентез при асците, биопсия печени, эндоскопическая коррекция при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода.

Другие виды лечения: трансплантация печени.

6) Показания для консультации специалистов:

• Осмотр окулиста (исключение васкулита и другой патологии зрения);

• Осмотр эндокринолога (для диагностики патологии щитовидной железы, сахарного диабета);

• Осмотр хирурга (при болевом синдроме, желудочно-кишечном кровотечении, асците, анасарке)

• Осмотр хирурга - трансплантолога (для возможной трансплантации печени)

• Осмотр гематолога при снижении показателей периферической крови

• Осмотр онколога при подозрении на неопластический процесс (гепатокарциномы)

• Осмотр других специалистов по показаниям

7) Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:

• наличие общих признаков опасности у детей в возрасте до 5 лет;

• при наличии признаков декомпенсации хронической печеночной недостаточности;

• повторные кровотечения;

• ДВС- синдром.

8) Индикаторы эффективности лечения:

• Купирование признаков опасности

• Купирование признаков декомпенсации хронической печеночной недостаточности;

• Купирование кровотечения

• Удостовериться о переносимости противовирусных препаратов

9) Дальнейшее ведение: [11,12]

Дальнейшее ведениесогласно Приказа №92 от 17 февраля 2012г. «Правила обследования и лечения больных вирусными гепатитами») и Приказа № 194 от 194 от12.03.2015г. Об утверждений «Санитарно - эпидемиологические требования к организации и проведению санитарно - противоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению инфекционных заболеваний».

Наблюдение за пациентами, завершившими курс противовирусной терапии:

Пациенты, достигшие НВО после курса противовирусной терапии, без цирроза печени должны быть повторно обследованы через 24 недели после окончания терапии, а затем еще раз через год с определением у них уровня АЛТ и РНК НСV (количественный анализ).

Поскольку даже после завершения ПВТ у пациентов может развиться гипотиреоз, уровень ТТГ и свободного тироксина пациентам необходимо исследовать через год после завершения ПВТ. Пациенты с ЦП даже в случае достижения НВО в результате противовирусного лечения должны оставаться под наблюдением врача: методом ЭГДС необходимо контролировать состояние вен пищевода каждые 1 – 2 года, скрининг ГЦК необходимо проводить 1 раз в 6 месяцев с проведением УЗИ печени и определением уровня АФП.

14. Медицинская реабилитация: [11,12]

- полное восстановление функции печени в результате проведения ПВТ;

- частичное восстановление (уменьшение степени фиброза при циррозе) функции печени в результате проведения ПВТ;

- предупреждение внепеченочных поражений HCV – инфекций в результате проведения ПВТ;

- Проведение ПВТ для улучшения качества жизни и предупреждения инвалидности;

- индивидуальный график школьных занятий или обучение на дому;

- после окончания ПВТ и купирования активности ХГС санаторно-курортное лечение

15. Паллиативная помощь требуется при декомпенсированной стадии цирроза печени.

16. Сокращения, использованные в протоколе:

АлАт	–	аланинаминотрансфераза
АГ		антиген
АсАт		аспартатаминотрансфераза
ВГ	–	вирусный гепатит
ВИЧ	–	вирус иммунодефицита человека
ВОП	–	врач общей практики
ВПГ	–	вирус простого герпеса
ДВС	–	диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
ИФА	–	иммуноферментный анализ
мкг	–	микрограмм
МКБ	–	международная классификация болезней
МЕ	–	международные единицы
млн	–	миллион
ЛФК	–	Лечебная физкультура
ОАК	–	общий анализ крови
ОАМ	–	общий анализ мочи
ПЦР	–	полимеразная цепная реакция
ПВТ	–	Противовирусная терапия
РВО	–	Ранний вирусологический ответ
СОЭ	–	скорость оседания эритроцитов
ЦНС	–	центральная нервная система
ХВГ	–	Хронический вирусный гепатит
ХВГ С	–	Хронический вирусный гепатит С
ХГ	–	Хронический гепатит
ХПН	–	Хроническая почечная недостаточность
ЭПБ	–	Эпштейн-Барр
HCV	–	вирус гепатита С
Ig А	–	иммуноглобулины класса А
IgG	–	иммуноглобулины класса G
Ig M	–	иммуноглобулины класса М
УВО	–	устойчивый вирусологический ответ

17. Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

Ф.И.О.	Должность	Подпись
Куттыкужанова Галия Габдуллаевна	доктор медицинских наук, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова» профессор, профессор кафедры детских инфекционных болезней. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Эфендиев Имдат Муса оглы	кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Государственный медицинский университет города Семей» доцент, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней и фтизиатрии. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Баешева Динагуль Аяпбековна	доктор медицинских наук, доцент, АО «Медицинский университет Астана» заведующая кафедрой детских инфекционных болезней, главный внештатный детский инфекционист МЗСР РК. Председатель Республиканского общественного объединения
Кенжебаева Сауле Кенжетаевна	ГККП «Городская детская инфекционная больница» Управление здравоохранения города Астаны, заместитель главного врача по лечебной работе. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Оспанова Зарипа Амангелдиевна	ГКП «Шымкентская городская инфекционная больница» Управление здравоохранения Южно-Казахстанской области, заместитель главного врача по лечебной работе. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Елубаева Алтынай Мукашевна	кандидат медицинских наук, АО «Медицинский университет Астана» доцент кафедры неврологии с курсами наркологии и психиатрии.
Катарбаев Адыл Каирбекович	доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова» заведующий кафедрой детских инфекционных болезней. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Жумагалиева Галина Даутовна	–кандидат медицинских наук, доцент РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный университет им. Марата Оспанова», руководитель курса детских инфекций. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Бочарникова Наталья Ивановна	– КГКП «Павлодарская областная инфекционная больница» Управления здравоохранения Павлодарской области, заведующая отделением. Член Республиканского общественного объединения «Общество врачей инфекционистов».
Ихамбаева Айнур Ныгымановна	АО «Национальный научный центр нейрохирургии» клинический фармаколог.

18. Конфликт интересов: отсутствует.

19. Список рецензентов: Кошерова Бахыт Нургалиевна – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», проректор по клинической работе и непрерывному профессиональному развитию.

20. Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

21. Список использованной литературы:

1. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Смирнов А.В. Инфекционная гепатология: руководство для врачей. Москва, ГЭОТАР-Медиа, -2012. -640с

2. Волынец Г.В., Потапов А.С., Скворцова Т.А. Хронический вирусный гепатит С у детей: проблемы и перспективы. //Вестник Российской Академии медицинских наук. 2014; №11-12: 46-53

3. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов.// РМЖ № 3; 03.08.1996: 13

4. EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014/ Available on http: //www.easl.eu/_newsroom/ latest-news/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014

5.Обновленные данные по лечению хронического вирусного гепатита С генотипа 1: рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (Marc G Ghany, David R.Nelson, Doris B. Strader et al.) //Человек и Лекарство – Казахстан, № 12(16), 2012. С.10-21

6. Aghemo A, Rumi MG, et al. The optimal ribavirin dose for patients infected with hepatitis C virus genotype 3: should we utilize more? Hepatology. 2009; 49:702-703

7. Wirth S, Pieper-Boustani H, Lang.T. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C. //Hepatology. 2005 Mar 25; 1013-1018

8. Buti M, Lurie Y, Zakharova NG, et al. Randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or 72 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 1 and slow virologic response. Hepatology. 2010; 52: 1201-7

9. Фазылов В.Х., Манапова Э.Р., Мангушева Я.Р., Ткачева С.В. Коррекция нейтропении и нарушений функциональной активности нейтрофилов при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С. //Инфекционные болезни. 2012; том 10, № 1: 1-3

10.http://www.hivandhepatitis.cоm/hep_c/news/2009/010609_a.html (разрешение FDA применять комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b м рибавирином (ребетол) у детей в возрасте от 3-х лет и старше, страдающих хроническим гепатитом С

11. Приказ МЗ РК №92 от 17.02.2012г «Об утверждений правил обследования и лечения больных вирусными гепатитами»

12. Приказа № 194 от 194 от12.03.2015г. Об утверждений «Санитарно - эпидемиологические требования к организации и проведению санитарно - противоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению инфекционных заболеваний»