Д. Нарушения обмена гликогена

Гликогеновые болезни -группа наследственных нарушений, в основе которых лежит снижение или отсутствие активности ферментов, катализирующих реакции синтеза или распада гликогена, либо нарушение регуляции этих ферментов.

1. Гликогенозы - заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена. Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, лёгких и других органах. В таблице 7-3 описаны некоторые типы гликогенозов, различающихся характером и локализацией ферментного дефекта.

Следует отметить, что термин "гликогеноз" был впервые предложен К.Ф. Кори и Г.Т. Кори. Они же предложили систему нумерации этих болезней. Однако в настоящее время преобладает деление гликогенозов на 2 группы: печёночные и мышечные.

· Печёночные формы гликогенозов ведут к нарушению использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови. Поэтому общий симптом для этих форм - гипогликемия в постабсорбтивный период.

· Болезнь Гирке (тип I) отмечаютнаиболее часто. Описание основных симптомов этого типа гликогеноза и их причин может служить основанием для понимания симптомов всех остальных типов. Причина этого заболевания - наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы - фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после её высвобождения из гликогена клеток печени. Болезнь Гирке проявляется гипогликемией, гипертриацилглицеролемией (повышением содержания триацилглицеролов), гиперурикемией (повышением содержания мочевой кислоты).

· Гипогликемия - следствие нарушения реакции образования свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата. Кроме того, вследствие дефекта глюкозо-6-фосфатазы происходит

Таблица 7-3. Характеристика некоторых гликогеновых болезней

Гликогенозы
форма гликогеноза	дефектный фермент	проявления болезни	тип, название болезни
Печёночная	Глюкозо-6-фосфатаза	Гипогликемия, гиперацилглицеролемия, гиперурикемия, ацидоз (вследствие накопления лактата), характерное выражение лица («лицо китайской куклы»).	I Болезнь Гирке
	Амило- 1,6-глюкозидаза («деветвящий» фер­мент)	Накопление гликогена с короткими внешними ветвями (лимито-декстрин). Остальные проявления менее выражены, чем при типе I.	III Болезнь Форбса-Кори, лимито-декстриноз
	Амило- 1,4 → 1,6 глюкозилтрансфераза («ветвящий» фермент)	Накопление структурно изменённого гликогена с очень длинными наружными ветвями и редкими точками ветвления.	IV Болезнь Андерсена
	Фосфорилаза	Накопление гликогена нормальной структуры. Умеренная гипоглике­мия, гепатомегалия, клинические проявления похожи, но менее выражены, чем при гликогенозах I и III типов.	VI Болезнь Херса
	Киназа фосфорилазы	Аналогичны VI типу	IX
	Протеинкиназа А	Аналогичны VI типу	X
Мышечные	Гликогенфосфорилаза	Боли в мышцах, судороги при физической нагрузке (даже умеренной). Накопление в мышцах гликогена нормальной структуры.	V Болезнь МакАрдла
	Фосфофруктокиназа	Аналогичны V типу	VII
	Фосфоглицеромутаза	Аналогичны V типу
	Лактатдегидрогеназа (М-протомер)	Аналогичны V типу
Смешанные	Лизосомная α-1,4-гликозидаза	Генерализованное накопление гликогена в лизосомах, а затем в цитозоле	II Болезнь Помпе

накопление в клетках печени субстрата - глюкозо-6-фосфата, который вовлекается в процесс катаболизма, где он превращается в пируват и лактат. В крови повышается количество лактата, поэтому возможен ацидоз. В тяжёлых случаях результатом гипогликемии могут быть судороги. Гипогликемия сопровождается уменьшением содержания инсулина и снижением отношения инсулин/глюкагон, что, в свою очередь, ведёт к ускорению липолиза жировой ткани в результате действия глюкагона и выходу в кровь жирных кислот (см. раздел 8).

· Гипертриацилглицеролемия возникает в результате снижения активности ЛП-липазы жировой ткани - фермента, активируемого инсулином и обеспечивающего усвоение ТАГ клетками жировой ткани (см. раздел 8).

· Гиперурикемия возникает в результате следующих событий:

· увеличиваются содержание в клетках глюкозо-6-фосфата и его использование в пентозофосфатном пути с образованием рибозо-5-фосфата - субстрата для синтеза пуриновых нуклеотидов;

· увеличивается образование мочевой кислоты вследствие избыточного синтеза, а следовательно, и катаболизма пуриновых нуклеотидов, конечным продуктом которого является мочевая кислота.

· снижается выведение мочевой кислоты вследствие увеличения продукции лактата и изменения рН мочи в кислую сторону, что затрудняет выведение уратов - труднорастворимых солей мочевой кислоты.

· При диагностике данной патологии определяют активность глюкозо-6-фосфатазы в био-птатах печени. Кроме того, используют тест со стимуляцией глюкагоном или адреналином, который в случае болезни даёт отрицательный результат, т.е. после инъекции гормона уровень глюкозы в крови изменяется незначительно.

· Лечение состоит в ограничении употребления продуктов, содержащих глюкозу. Рекомендуется исключить из диеты продукты, содержащие сахарозу и лактозу, так как образующиеся из них галактоза и фруктоза после превращения в глюкозо-6-фосфат ведут к дальнейшему накоплению гликогена. Для предотвращения гипогликемии используют метод частого кормления. Этим можно предупредить симптомы гипогликемии.

· Гликогеноз I типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Уже в раннем периоде наиболее заметный признак - гепатомегалия. У больных детей короткое туловище, большой живот, увеличены почки. Больные дети отстают в физическом развитии.

· Описанное заболевание иногда обозначают как гликогеноз типа Iа, так как существует его разновидность - тип Ib. Гликогеноз Ib представляет собой редко встречающуюся патологию, которая характеризуется тем, что дефектен фермент транслоказа глюкозо-6-фосфата, обеспечивающий транспорт фос-форилированной глюкозы в ЭР. Поэтому, несмотря на достаточную активность глюкозо-6-фосфатазы, отщепление неорганического фосфата и выход глюкозы в кровь нарушен. Клиническая картина гликогеноза типа Ib такая же, как при гликогенозе Iа.

· Болезнь Кори (тип III) весьма распространена. Она составляет 1/4 всех случаев печёночных гликогенозов. Накапливаемый гликоген аномален по структуре, так как дефектен фермент амило-1,6-глюкозидаза, гидролизующий гликозидные связи в местах разветвлений ("деветвящий фермент", от англ, debmnching enzyme). Недостаток глюкозы в крови проявляется быстро, поскольку гликогенолиз возможен, но в незначительном объёме. В отличие от гликогеноза I типа, лактоацидоз и гиперурикемия не отмечаются. Болезнь отличается более лёгким течением.

· Болезнь Андерсен (тип IV) -крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее вследствие дефекта ветвящего фермента - амило-1,4-1,6-глюкозилтрансферазы. Содержание гликогена в печени не сильно увеличено, но структура его изменена, и это препятствует его распаду. Молекула гликогена имеет мало точек ветвления, а также очень длинные и редкие боковые ветви. В то же время гипогликемия выражена умеренно. Болезнь развивается быстро, отягощается ранним циррозом печени и практически не поддаётся лечению. Дефект фермента ветвления обнаруживается не только в печени, но также в лейкоцитах, мышцах, фибробластах, на ранние и преобладающие проявления болезни обусловлены нарушением функции печени.

· Болезнь Херса (тип VI) также проявляется симптомами, обусловленными поражением печени. Данный гликогеноз - следствие дефекта гликогенфосфорилазы. Б гепатоцитах накапливается гликоген нормальной структуры. Течение болезни сходно с гликогенозом I типа, но симптомы выражены в меньшей степени. Сниженная активность гликогенфосфорилазы обнаруживается также в лейкоцитах. Болезнь Херса - редкий тип гликогеноза; наследуется по аутосомнорецессивному типу.

· Дефект киназы фосфорилазы (тип IX) встречается только у мальчиков, так как этот признак сцеплен с Х-хромосомой.

· Дефект протеинкиназы А (тип X), так же как и дефект киназы фосфорилазы, проявляется симптомами, сходными с болезнью Херса.

· Мышечные формы гликогенозов характеризуются нарушением в энергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.

· Болезнь МакАрдла (тип V) - аутосомнорецессивная патология, при которой полностью отсутствует в скелетных мышцах активность гликогенфосфорилазы. Поскольку активность этого фермента в гепатоцитах нормальная, то гипогликемия не наблюдается (строение фермента в печени и мышцах кодируются разными генами). Тяжёлые физические нагрузки плохо переносятся и могут сопровождаться судорогами, однако при физических нагрузках гиперпродукция лактата не наблюдается, что подчёркивает значение внемышечных источников энергии для сокращения мышц, например, таких как жирные кислоты, замещающие при данной патологии глюкозу (см. раздел 8). Хотя болезнь не сцеплена с полом, большая частота заболевания характерна для мужчин.

· Дефект фосфофруктокиназы характерен для гликогеноза VII типа. Больные могут выполнять умеренные физические нагрузки. Течение болезни сходно с гликогенозом V типа, но основные проявления менее выражены.

· Дефект фосфоглщеромугазы и дефект М-субъединицы ЛДГ (ненумерованные по классификации Кори, см. табл. 7-3) характерны для мышечных форм гликогенозов. Проявления этих патологий аналогичны болезни МакАрдла. Дефект фосфоглицеромутазы в мышцах описан только у одного больного.

Агликогенозы

Агликогеноз (гликогеноз 0 по классификации) - заболевание, возникающее в результате дефекта гликогенсинтазы. В печени и других тканях больных наблюдают очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипогликемией в постабсорбтивном периоде. Характерный симптом - судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.

Проба Штауб-Трауготта

Принцип. Если здоровому человеку в период падения уровня сахара крови, т. е. в момент, когда продукция инсулина особенно высока, повторно ввести такое же количество виноградного сахара, то новое повышение содержания сахара будет значительно меньше первого подъема или совсем будет отсутствовать — положительный результатпробы Штауба. Отсутствие повышения определяется интенсивностью продукции инсулина поджелудочной железой. У больных сахарным диабетом, у которых поджелудочная железа выделяет лишь незначительные количества инсулина, после второго введения сахара наблюдается столь же выраженное или даже еще более сильное повышение содержания сахара в крови, чем после первого введения сахара, — отрицательный результат пробы Штауба.

Методика выполнения. Больной во время проведения пробы не должен принимать ни пищи, ни жидкости. В 8 часов утра у него определяют содержание сахара в крови натощак. Сейчас же после этого ему дают 50 г (больным сахарным диабетом 20 — 30 г) декстропура, растворенного в 0,25 л чаю. Определение сахара крови производят через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 и 5 часов. В промежутке, а именно через 1,5 часа после первого приема виноградного сахара, т. е. в 9 часов 30 минут, больной получает еще 50 г (или 20 — 30 г) декстропура в 0,25 л чаю. При каждом взятии крови больной должен опорожнять мочевой пузырь. Мочу исследуют на количественное содержание сахара.

Оценка — см. выше. Эта проба имеет особую ценность для выявления скрытых форм сахарного диабета.

Источники ошибок. Количество принятого внутрь сахара в довольно широких пределах — от 0,5 до 2 г на 1 кг веса тела — не играет решающей роли в отношении высоты и длительности гипергликемии. Однако кривые всасывания находятся под сильным влиянием:

а) замедленного опорожнения желудка, анацидности и характера предшествовавшего питания (трехдневное назначение нормального полноценного питания!);

б) никотина, кофеина, физических и психических нагрузок;

в)погоды, суточных ритмических колебаний.

Примечание. Применение двойной нагрузки сахаром по Штауб-Трауготту с целью выявления нарушений диэнцефалогипофизарной регуляции требует большой осторожности при истолковании результатов. О патологической кривой можно говорить только тогда, если первичное повышение сахара крови более чем на 100% превышает исходные величины натощак, а вторичное повышение, по крайней мере, на 20% выше первичного наивысшего уровня.

Мукополисахаридозы -наследственные тяжёлые заболевания, проявляющиеся значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, уменьшением продолжительности жизни. В основе мукопо-лисахаридозов лежат наследственные дефекты каких-либо гидролаз, участвующих в катаболизме гликозамино-гликанов. Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением гликозаминогликанов в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых

в норме синтезируются наибольшие количества гликозаминогликанов. В лизосомах при этом накапливаются не полностью разрушенные гликозаминогликаны, а с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты. Известно несколько типов мукополисахаридозов, вызванных дефектами разных ферментов гидролиза глико-заминогликанов. Основные типы мукополиса-харидозов приведены в табл. 15-5.

Для постановки диагноза конкретного заболевания обычно определяют активность лизосомальных гидролаз. Так как эти болезни в настоящее время не поддаются лечению, необходимо проводить пренатальную диагностику при подозрении на носительство дефектных генов.