Известны четыре метаболических нарушения в обмене лейцина, изолейцина и валина. Наиболее обстоятельно изучена болезнь «кленового сиропа» (названная по характерному запаху мочи больных). Описано более 50 случаев заболевания. Частота его оценивается в 5—10 случаев на миллион новорожденных. Остальные три болезни—гипервалинемия, скачкообразная кетонурия (повышение содержания в моче кетокислот с разветвленной цепью) и изовалериановая ацидемия—наблюдались менее чем у пяти детей каждая. Нарушение в обмене лейцина характерно для 3 болезней: болезни «кленового сиропа», скачкообразной кетонурии и изовалериановой ацидемии.
Болезнь «кленового сиропа». Наиболее ярким отличительным признаком этой наследственной болезни является характерный запах мочи больного, напоминающий запах кленового сиропа или жженого сахара. В плазме и в моче сильно повышается содержание аминокислот с разветвленной цепью – лейцина, изолейцина, валина, а также соответствующих им α-кетокислот. Поэтому болезнь «кленового сиропа» иногда называют кетонурией разветвленных кетокислот. Отмечено также присутствие в моче разветвленных α-гидрокислот, образующихся при восстановлении α-кетокислот.
Характерные признаки болезни проявляются в конце первой недели после рождения. Наряду с описанными выше биохимическими нарушениями возникают трудности при кормлении ребенка, может наблюдаться рвота. Иногда наблюдается летаргия. Диагноз ранее конца первой недели возможен только с помощью ферментного анализа. У выживших детей отмечены выраженные нарушения мозговой деятельности. При отсутствии лечения летальный исход наступает к концу первого года жизни.
Биохимической причиной болезни является отсутствие или сильное снижение активности декарбоксилазы α-кетокислот, катализирующей превращение всех трех разветвленных α-кетокислот в ацил-СоА-тиоэфиры с выделением СО2 (реакция 2, рис. 3). Это было установлено путем ферментного анализа лейкоцитов и клеток культуры фибробластов кожи больных детей. Механизм токсического действия накапливающихся соединений неизвестен.
Больным назначают диету с заменой белков на смесь очищенных аминокислот, не содержащую лейцина, изолейцина и валина. После того как содержание этих трех аминокислот в плазме снизится до нормального уровня, можно вводить их в пищу, например, в составе молока и других продуктов, но лишь в таком количестве, чтобы обеспечить (но не превысить) потребности в аминокислотах с разветвленной цепью. Нет сведений о том, можно ли впоследствии ослабить ограничения в диете и когда именно. Если лечение было начато в первую неделю жизни ребенка, удается значительно смягчить тяжелые проявления болезни.
Скачкообразная кетонурия (разветвленных кетокислот). Эта болезнь является одной из форм болезни «кленового сиропа» и, вероятно, связана со сравнительно меньшими структурными изменениями декарбоксилазы α-кетокислот. Активность декарбоксилазы в лейкоцитах и фибробластах значительно ниже нормы, но все же существенно выше, чем в классических случаях болезни «кленового сиропа». Поскольку в этом случае больные обладают хотя и сниженной, но все же определенной способностью к катаболизму лейцина, изолейцина и валина, типичные симптомы болезни «кленового сиропа» проявляются позднее и наблюдаются лишь эпизодически. Прогноз при назначении соответствующей диеты более благоприятный.
Болезнь «кленового сиропа» и скачкообразная кетонурия разветвленных кетокислот могут служить иллюстрацией положения о мутациях, вызывающих различные изменения в структуре одного и того же фермента. Вероятно, изменения активности фермента проявляются в спектре форм заболевания, включающем выраженную форму, скачкообразную кетонурию и практически нормально состояние.
Изовалериановая ацидемия. Симптомами заболевания являются запах сыра у выдыхаемого воздуха и жидкостей организма, рвота, ацидоз и даже кома. Последняя может возникнуть при избыточном потреблении белка или как следствие присоединившегося инфекционного заболевания. В трех известных случаях наблюдалась умеренная задержка умственного развития. Причиной болезни является недостаточность изовалерил-СоА-дегидрогеназы (реакция 3, рис. 3). Накапливающийся в результате изовалерил-СоА гидролизуется; образующийся изовалерат выделяется в составе мочи и пота.
