В недавнем прошлом существовало единственное понятие для обозначения чужеродных агентов, против которых может быть направлен иммунитет — антигены. В настоящее время ситуация коренным образом изменилась и возникла необходимость в выделении нескольких групп таких агентов.
• Образы патогенности, или патогенассоциированные молекулярные пат-
терны (Раthogen-associated molecular patterns - PAМР) - группы молекул, как
правило, отсутствующие в организме-хозяине, но характерные для патоге-
нов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов). При этом РАМР
однозначно связаны с патогенностью и поэтому могут рассматриваться как знаки опасности, наиболее универсальный сигнал о проникновении
в организм не просто чужеродного, но биологически агрессивного агента.
Рецепторы для РАМР (паттернраспознающие рецепторы) позволяют рас-
познавать все возможные типы патогенов и представлены у всех многокле-
точных, включая не только животных, но и растения. Узнавание РАМР -
основа распознавания во врожденном иммунитете; в определенной степе-
ни РАМР способны узнавать и клетки адаптивного иммунитета.
• Антигены — высокомолекулярные соединения, способные специфичес-
ки стимулировать иммунокомпетентные лимфоидные клетки и обеспе-
чивать тем самым развитие иммунного ответа. Распознавание антиге-
нов происходит индивидуально (а не по группам, как в случае РАМР).
Антигены распознаются антигенспецифическими рецепторами, представ-
ленными на клетках одного типа — лимфоцитах. Распознавание антиге-
нов - позднее эволюционное приобретение, связанное с возникновени-
ем адаптивного иммунитета.
• Стрессорные молекулы - собственные молекулы организма, экспресси-
руемые на мембране при клеточном стрессе и сигнализирующие преиму-
щественно об опасности эндогенного происхождения. Они распознаются
рецепторами некоторых разновидностей лимфоцитов (например, естест-
венными киллерами). По своей активности эти молекулы и их рецепторы
занимают промежуточное положение между врожденным и адаптивным
иммунитетом. Родственную группу молекул образуют образы опасности (danger-associated molecular patterns, DAMP) – эндогенные молекулы, сигнализирующие о любом повреждающем воздействии (температурном,
лучевом, инфекционном и т.д.); эти процессы не полностью контролиру-
ются иммунной системой. Некоторые образы опасности (белки теплового
шока) распознаются паттернраспознающими рецепторами и их можно
рассматривать как эндогенные эквиваленты РАМР.
Чужеродность — не обязательное, но очень важное свойство факторов, против которых направлены реакции иммунитета. Именно поэтому должна существовать четкая граница, отделяющая внутреннюю среду организма от внешней — барьерные ткани (кожа и слизистые оболочки). Однако иногда возникает необходимость расширить или сузить границы чужеродности. Так, отнюдь не на все компоненты содержимого кишечника и других трактов развивается иммунный ответ (например, компоненты пищи, микроор-ганизмы-симбионты не рассматриваются иммунной системой как чужеродные), а некоторые участки внутренней среды организма, в силу особого рода изоляции, оказываются в значительной степени исключенными из зоны контроля со стороны адаптивного иммунитета (например, ЦНС, полость глаза) и при нарушении изоляции, становятся объектом иммунной атаки.
Молекулы трех названных выше групп распознаются тремя типами рецепторов клеток иммунной системы.
• Рецепторы, распознающие патогены (Раthogen-recognizing receptors, PRR),
предназначены для распознавания РАМР. К этой группе относят мемб-
ранные и внутриклеточные толл-подобные рецепторы (Тoll-liке гесерtors - TLR), т.е. рецепторы, подобные первоначально обнаруженным у
Drosophila melanogaster toll-рецепторам; внутриклеточные NOD-рецеп-
торы (от Nucleotide oligomerizing domains)и ряд других мембранных,
внутриклеточных и растворимых рецепторов. Наибольшее количество
и наиболее широкий спектр патогенраспознающих рецепторов экс-
прессируют миелоидные клетки врожденного иммунитета. Однако в
той или иной степени эти рецепторы присутствуют и на (или в) дру-
гих клетках, включая лимфоидные. Патогенраспознающие рецепторы
обладают сродством к РАМР и некоторым эндогенным образам опас-
ности. Через эти рецепторы в клетку поступают сигналы, включающие
«гены воспаления», что обусловливает последующее развитие воспали-
тельного процесса и других реакций врожденного иммунитета.
• Антигенраспознающие рецепторы представлены только на В- и Т-лимфо-
цитах. Важная особенность этих рецепторов — гигантская вариабель-
ность их антигенраспознающих доменов (миллионы вариантов в преде-
лах одного организма). Все варианты антигенраспознающих рецепторов
не могут быть одновременно представлены на одной клетке. Они распре-
деляются между клетками клонально, т.е. рецепторы, отличающиеся по
специфичности, представлены на разных клонах лимфоцитов. Выделяют
3 разновидности антигенраспознающих рецепторов. На В-клетках
представлены В-клеточные рецепторы (ВСR - В-сеll reseptors),имеющие
иммуноглобулиновую природу. При дифференцировке В-лимфоцитов в
плазматические клетки в ходе иммунного ответа эти рецепторы секрети-
руются в растворимой форме, называемой антителами. ВСR распознают
свободный и связанный с мембраной антиген, точнее, фрагмент моле-
кулы антигена, называемый эпитопом. Т-клеточные рецепторы (ТСR -
Т- сеll reseptors) существуют в двух вариантах. По названию входящих в их
состав полипептидных цепей, эти рецепторы обозначают как αβТСR и
γδТСR. Они представлены на мембране двух различных типов Т-клеток
и не секретируются. αβТСК распознает не нативный антиген, а его фраг-
мент (эпитоп), презентируемый в составе специализированных молекул
главного комплекса гистосовместимости — МНС (Маjor histocompatibiliti сотр!ех), которые экспрессируются на поверхности клеток. Существует
2 класса молекул МНС - I и II. МНС-I присутствуют на всех клетках и
связывают эндогенные пептиды, транспортируемые в эндоплазматичес-
кийретикулум — место синтеза МНС — из цитозоля. МНС-II экспрес-
сированы только на специализированных — антигенпрезентирующих
клетках (АПК) и связывают пептиды экзогенного происхож-
дения, попадающие в клетку в результате эндоцитоза. Соответственно
распознавание чужеродных пептидов в составе МНС-1 сигнализирует о
цитозольной локализации патогена или его продуктов, а распознавание таких пептидов в составе МНС- II - о внеклеточной локализации патогена или присутствии его в эндосомах или фагосомах. В распознавании ТСR-комплексов антигенного пептида с молекулами МНС принимают участие корецепторы — СD4 и СD8, обладающие сродством соответственно к молекулам МНС-II и МНС-I (но не к антигенному пептиду). Таким образом, антигенный пептид в составе молекул МНС-I распознают Т-клетки, несущие корецептор СD8, а в составе МНС-II - Т-клетки, несущие СD4. Распознавание липидных эпитопов происходит при участии «неклассических молекул МНС» — СD1. Эти комплексы распознаются αβТСR ограниченной вариабельности, экспрессируемыми Т-клетками популяции NKТ. Условия распознавания антигена γδТСR изучены слабо; известно, что для этого не требуется образования комплекса фрагментов антигена с молекулами МНС.
• Рецепторы, распознающие стрессорные молекулы, представлены преимущественно на естественных киллерах (NК-клетках), однако их выявляют также на γδТ-клетках, реже — на других субпопуляциях Т-лимфоцитов. Выделяют несколько групп этих рецепторов - NКG2D, NСR и др. NК-клетки экспрессируют также группу рецепторов, распознающих молекулы МНС, независимо от связанного с ними антигенного пептида (NКG2, некоторые рецепторы группы К1R и др.). Однако, в отличие от рассмотренных выше, рецепторы, распознающие стрессорные молекулы, нередко генерируют не активирующий, а ингибирующий сигнал.
Иммунная система
Иммунные процессы осуществляются клетками костномозгового происхождения, относящимися к двум кроветворным линиям — миелоидной и лимфоидной. Миелоидные клетки «отвечают» за реакции врожденного, лимфоидные — преимущественно за реакции адаптивного и только частично — врожденного иммунитета.
Врожденный иммунитет реализуется клетками (преимущественно фагоцитами), практически не нуждающимися в межклеточных контактах и коммуникациях. В связи с этим отсутствует необходимость их локализации в специализированных органах иммунной системы: амебоциты беспозвоночных и миелоидные клетки позвоночных широко распределены по организму; особенно богаты ими барьерные ткани. До формирования адаптивного иммунитета (например, у беспозвоночных) специальные органы иммунной системы отсутствовали.
Адаптивный иммунный ответ основан на постоянных межклеточных контактах и кооперации между клетками. Кроме того, в связи с клональной природой ответа возникает необходимость в особых механизмах концентрации (рекрутирования) клеток конкретных клонов в определенном месте. Обеспечение диалога между клетками и их вовлечение в иммунный ответ возможно лишь в условиях органной структуры. Поскольку адаптивный иммунный ответ обеспечивается лимфоидными клетками, органы иммунной системы являются прежде всего лимфоидными органами.
Иммунная система состоит из центрального и периферического отделов. Центральный отдел содержит органы (первичные, или центральные, лимфоидные органы), в которых происходят дифференцировка и созревание лимфоцитов: костный мозг и тимус (вилочковая железа). Костный мозг — основной орган лимфо- и гемопоэза. Кроме того, он служит местом сосредоточения эффекторных клеток адаптивного иммунитета (например, плазмоцитов). Таким образом, только тимус является чисто центральным лимфоидным органом. Основная его функция — обеспечение развития Т-лимфоцитов. У птиц, некоторых рептилий, а также у жвачных млекопитающих имеется особый тип центральных лимфоидных органов или лимфоидных структур, в которых развиваются В-лимфоциты (у птиц и рептилий — сумка, или бурса Фабриция). Название центральных лимфоидных органов определило обозначение основных типов лимфоцитов: Т (тимусзави-снмые) и В (бурсазависимые). Название третьего типа лимфоидных клеток — NК-клеток — происходит от выполняемой ими функции (естественные киллеры ).
Периферический отдел иммунной системы образован вторичными (периферическими) лимфоидными органами: неинкапсулироваными лимфоид-ными структурами, связанными со слизистыми оболочками, диффузно распределенными лимфоидными и миелоидными клетками и инкапсулированными (т.е. истинными, морфологически изолированными) лимфоидными органами. Лимфоидные органы взаимосвязаны путями рециркуляции лимфоцитов (лимфатическая и кровеносная системы). Выделяют 3 разновидности инкапсулированных лимфоидных органов — лимфатические узлы, селезенка и пейеровы бляшки. Вселимфоидные органы организованы сходным образом. В качестве примера можно рассмотреть структуру лимфатических узлов. В них выделяют зоны сосредоточения Т-лимфоцитов (паракортикальные зоны), В-лимфоцитов (фолликулы), а также сегменты, в которых В- и Т-клетки соседствуют друг с другом. В селезенке аналогично структурирована белая пульпа. Собственно, именно белая пульпа представляет вторичный лимфоидный орган, тогда как красная пульпа имеет иную структуру и ее функции только частично относятся к иммунитету. Аналог лимфатических узлов — пейеровы бляшки кишечника, содержащие структуры, связанных с транспортом антигенов через эпителиальный барьер; их главным компонентом являются эпителиальные М-клетки. Лимфоидные образования слизистых оболочек (миндалины, шнночные фолликулы, аппендикс) соответствуют отдельным структурным элементам лимфоидных органов, чаще всего лимфоидным фолликулам. Комплекс этих образований вместе с диффузно распределенными лимфоцитами, пейеровыми бляшками и региональными лимфатическими узлами формирует лимфоидную ткань, связанную со слизистыми оболочками (Mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). Стромальные клетки лимфоидных органов и МАLТ способны привлекать клетки соответствующих типов и поддерживать их жизнеспособность, т.е. формируют для них нишу.
Завершив развитие в костном мозгу, миелоидные клетки поступают в кровьи некоторое время (обычно короткое) циркулируют в кровотоке. Из кровотока они мигрируют в ткани, в которых живут от нескольких суток до месяцев или лет. Кроме такого конститутивного пути миграции, существует экстренная миграция клеток (в основном миелоидных) из кровотока в места контакта с патогеном и очаг воспаления. Миелоидные клетки, участвующие в иммунных процессах, представлены моноцитами, нейтрофильными, эозинофильными и базофильными гранулоцитами. Некоторые разновидности миелоидных клеток практически не выявляются в кровотоке (хотя они тоже проходят стадию циркуляции), но присутствуют в тканях: тучные клетки и 2 типа тканевых клеток, образующихся из моноцитов — макрофаги и дендритные клетки. Последние играют роль посредника между врожденным и адаптивным иммунитетом. Миелоидные клетки экспрессируют комплекс рецепторов, распознающих РАМР.
Как уже было упомянуто, выделяют 3 основных типа лимфоцитов — Т-, В- и естественные киллеры. NК-клетки относят к клеткам врожденного иммунитета. Естественные киллеры распознают молекулы (стрессорные молекулы), отличные от распознаваемых миелоидными клетками (РАМР). Как отмечалось, В- и Т-лимфоциты распознают антигены, однако это распознавание происходит по-разному. Иммуноглобулиновый рецептор В-клеток (ВСR) дает им возможность распознавать нативный антиген как в свободной, так и в связанной с мембранами формах. Рецептор Т-клеток (ТСR) распознает только фрагменты антигена, связанные с молекулами МНС. В процессе дифференцировки в Т- и В-лимфоцитах происходит перестройка генов, кодирующих рецепторы для антигенов. В результате каждая клетка экспрессирует рецептор, уникальный по специфичности. Рецепторы такой же специфичности имеют все потомки этой клетки (клон). В процессе селекции погибает большинство опасных аутоспецифических клонов как Т-, так и В-клеток. Популяции Т- и В-лимфоцитов участвуют в иммунных реакциях клонального типа, при которых в ответ вовлекаются только клетки клонов, экспрессирующих рецепторы нужной специфичности (в отличие от естественных киллеров, не отличающихся друг от друга по специфичности).
Популяции лимфоцитов гетерогенны не только по структуре анти-генраспознающего рецептора. К естественным (т.е. формирующимся в процессе нормальной дифференцировки, не связанной с действием чужеродных антигенов) относят 3 субпопуляции В-клеток. В1-клетки локализованы в серозных полостях и барьерных тканях, несут рецептор с низкой специфичностью к антигену, спонтанно вырабатывают низкоаффинные антитела преимущественно IgМ-изотипа, в том числе к аутоантигенам. В-клетки маргинальной зоны - клетки, сходные с В1, но локализующиеся в маргинальной зоне селезенки. В2-клетки, которые мы привыкли называть обычными В-клетками, локализованы в селезенке и лимфатических узлах (в том числе в фолликулах), костном мозгу, лимфоидных тканях кишечника; эти клетки отвечают за образование высокоспецифичных и высокоаффинных антител разных изотипов.
Число естественных субпопуляций Т-лимфоцитов значительно больше. Прежде всего это - γδТ и αβТ-клетки, отличающиеся типом ТСR, а следовательно специфичностью распознавания и спектром функций. Среди αβТ-клеток выделяют NКТ-лимфоциты, совмещающие большинство функций NК клеток и некоторые функции Т-лимфоцитов. От обычных αβТ-клеток они отличаются ограниченностью репертуара специфичностей ТСR и преимущественным участием в распознавании липидных (а не пептидных) эпитопов. Среди «классических» αβТ-клеток выделяют субпопуляции СD4+ и СD8+ Т-клеток, отличающиеся двумя основными особенностями - распознаванием антигенных пептидов в составе разных молекул МНС (соответственно классов II и I) и функцией: после стимуляции антигеном СD4+ Т-клетки выступают в качестве хелперов, а СD8+ Т-клетки — в качестве цитотоксических Т-лимфоцитов. Если СD8+ Т-клетки в процессе иммунного ответа функционируют как единая субпопуляция, то среди СD4+ клеток выделяют несколько «адаптивных» субпопуляций, о которых будет сказано ниже. Однако существует одна естественная субпопуляция СD4+ Т-клеток, существенно отличающаяся от остальных Т-хелперов - естественные регуляторные Т-клетки. Их функция состоит в контроле активности аутоспецифических клонов Т-лимфоцитов, не удаленных в процессе отрицательной селекции, мигрировавших в периферический отдел иммунной системы и создающих опасность аутоагрессии.
Лимфоциты, особенно Т-клетки, постоянно рециркулируют - выходят из лимфоидных органов в лимфу, мигрируют с ней в кровоток и возвращаются через посткапиллярные венулы обратно в орган. При этом благодаря экспрессии молекул адгезии и рецепторов для хемокинов (хемотаксических факторов, определяющих направление миграции клеток) рециркулирующие клетки при каждом «витке» рециркуляции с высокой избирательностью попадают в участки лимфоидных органов, специализированные для этого типа клеток. Некоторые миелоидные и лимфоидные клетки (в особенности ранее контактировавшие с антигеном) диффузно распределяются в барьерных и в меньшей степени — в других нелимфоидных тканях.
Клетки иммунной системы существенно различаются по сроку жизни. В соответствии с этим варьирует скорость их обновления. Численность клеток каждого типа строго контролируется гомеостатическими механизмами.
