Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги

2.1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин)

Препараты тимических пептидов и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан) являются функциональными аналогами естественных тимических факторов, вырабатываемых в организме и представленых семействами тимозинов, тимопоэтинов и сывороточным тимическим фактором (тимулином). Данные цитокины продуцируются клетками тимуса и обеспечивают гуморальную регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток периферической иммунной системы организма.

В основе механизма действия данных препаратов лежит способность, связываясь со специфическими рецепторами, изменять образование и концентрацию в цитоплазме иммунокомпетентных клеток вторичных мессенджеров: цАМФ, И3Ф, ДАГ, ионов кальция с последующей передачей сигнала на различные индукторы. Ряд пептидных препаратов тимуса способны вызывать стимуляцию синтеза простогландинов группы Е, действие которых, вероятно, реализуется через цГМФ. Таким образом, изменяя в клетках соотношение цГМФ/цАМФ, пептидные препараты тимуса способны регулировать процессы пролиферации/дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток. Иммуностимулирующее действие пептидов тимуса и их аналогов выражается в адекватном изменении функционального сосстояния клеток Т-системы иммунитета, тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели могут увеличива-ются, а гиперреактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню, что свидетельствует о наличии у препаратов иммуномодулирующего эффекта. Под влиянием препаратов усиливается продукция альфа- и гамма-интерферонов. Помимо стимуляции Т-системы иммунитета, вторично, могут стимулировать В-систему и макрофагально/моноцитарное звено иммунитета, активность ЕК-клеток. Особенности и основные показания к назначению препаратов представлены ниже.

Тималин - препарат, представляющий собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Кроме иммуномодулирующего действия стимулирует также процессы регенерации и кроветворения (в случае их угнетения).

Таблица 5. Основные показания кприменению тималина

 

Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
Острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, после лучевой или химиотерапии у онкологических больных; профилактика инфекционных осложнений, угнетения иммунитета и кроветворения, процессов регенерации в посттравматическом и послеоперационном периодах, при проведении лучевой и химиотерапии.	5-20	Флак. по 0,01	В/м	1 раз в день	3-10 дней	Через 1-6 мес. курс может быть повторен;детям до 1 года - по 1 мг, 1-3 года 1-2 мг, 4-6 лет 2-3 мг, 7-14 лет 3-5 мг
или
5-20	Флак. по 0,01	В/м	1 раз в день	3-5 дней	С профилактической целью; детям по 1-5 мг

 

Тактивин (Т-активин) - препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Дополнительно способен восстанавливать функциональную активность стволовых клеток.

Таблица 6. Основные показания кприменению тактивина

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Гнойно-инфекционные, септические процессы, псориаз, различные иммунодефицитные состояния	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день(на ночь)	5-14 дней	В комплексной терапии; при необходимости курсы лечения повторяют
	Стойкие нарушения иммунитета	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день (на ночь)	5-6 дней	С последующим переходом на 1 раз в 7-10 дней
	Злокачественные лимфопролиферативные (лимфогранулематоз, лимфолейкоз) и аутоиммунные заболевания	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день (на ночь)	5-6 дней	Курсы лечения проводятся в перерывах между специфической терапией
	Рассеянный склероз	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р<.center>	П/к	1 раз в день(на ночь)	5 дней	С последующим переходом на 1 раз в 5-14 дней (до 3-х лет)
	Офтальмогерпес	0,01-0,025(10-25 мкг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день(на ночь)	8-14 дней	Препарат можно вводить через день
0,025-0,05(25-50 мкг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в 2 дня	10 дней (5 инъекций)	Профилактика рецидивов каждые 3-6 мес.
	Иммунодефицит у хирургических больных	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день(на ночь)	5 дней	За 2 дня до и 3 дня после опрерации.
	Подострый тиреоидит	0,1(100 мкг)	Флак. 0,01% р-р	В/м	1 раз в день	5 дней	При затяжном и рецидивирующем течении

 

Близкими к тактивину и тималину по происхождению и свойствам являются препараты тимактид и тимоптин.

Таблица 7. Основные показания кприменению тимактида и тимоптина

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Тимактид:показания к применению схожи с таковыми для тактивина 250		Таб. по 0,25	Сублингвально, суббуккально	1 раз в 4 дня	20-28 дней (5-7 таблеток)
	Тимоптин: показания к применению схожи с таковыми для тактивина	0,07/м2	Флак. по 0,0001	П/к	1 раз в 4 дня	16-20 дней (4-5 инъекций)	При необходимости - повторные курсы; детям до года 10 мкг, затем добавлять 10 мкг на каждый год жизни, но не более 100 мкг

 

Несколько отличается от ранее описаных препаратов вилозен - лиофилизированный диализат экстракта вилочковой железы крупного рогатого скота, содержащий соединения нуклеотидной и нуклеозидной природы, аминокислоты, олигопептиды, амины, неорганические соли. Наряду со стимуляцией пролиферации и дифференци-ровки Т-лимфоцитов, подавляет развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа. Назначается взрослым и детям старшего возраста при первых признаках заболевания или профилактически (до появления клинических симптомов). Используется только местно в виде капель в нос или интраназальных ингаляций. Показания к применению препарата представлены ниже.

Таблица 8. Основные показания к применению вилозена

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Аллергические заболевания верхних дыхательных путей (поллинозы, аллергические риносинуситы)	5-7(5-7 кап. в каждую ноздрю)	Амп. по 0,02(развести 2 мл воды)	Интраназально	5 р/день	14-20 дней	Курс лечения может быть повторен
	Бронхиальная астма	4(4 кап. в каждую ноздрю)	Амп. по 0,02(развести 2 мл воды)	Интраназально	5 р/день	14-20 дней

 

Тимоген (глутамилтриптофан) - является синтетически полученным дипептидом, состоящим из остатков аминокислот - глутамина и триптофана. Идентичный по структуре иммуноактивный дипептид был выделен из препарата тимуса (тималина) методом высокоактивной жидкостной хромотографии. По иммуностимулирующему действию и показаниям к применению он в основном сходен с другими иммуностимуляторами.

Таблица 9. Основные показания к применению тимогена

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Показания схожи с таковыми для тималина + профилактика инфекционных заболеваний у новорожденных	0,05-0,1(50-100 мкг)	Флак. по 0,0001	В/м	1 раз в день	3-10 дней	Детям до 1 года 10 мкг, 1-3 лет 10-20 мкг, 4-6 лет 20-30 мкг, 7-14 лет 50 мкг; при необходимости повторный курс через 1 - 6 мес.
или
0,05-0,1(50-100 мкг) (1-2 дозы)	Флак 0,025% р-р с дозирующим устройством	Интраназально	1 раз в день	3-10 дней	Детям 3- 6 лет - 1 доза в один из носовых ходов (эквивалент 0,025 мг тимогена), детям 7-14 лет - по 1 дозе а каждый носовой ход (эквивалент 0,05 мг тимогена).
	Профилактика ОРЗ и ОРВИ	3-5 кап	Флак. 0,01% р-р	Интраназально	2-3 раза в день	3-5 дней	С профилактической целью

 

Имунофан - гексапептид, синтетическое производное тимопоэтина. Обладает дополнительным антиоксидантным действием. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фаза). Во время быстрой фазы (2-3 суток) проявляются прежде всего антиокси-дантные свойства препарата, реализующиеся за счет стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферина, активности каталазы. Как следствие - снижение процессов перекисного окисления белков и липидов клеточных мембран. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток и длится до 7-10) происходит усиление реакций фагоцитоза. И, наконец, медленная фаза (начинает развиваться на 7-10 сутки и продолжается до 4 месяцев) характеризуется иммунорегуляторным действием препарата. Имунофан оказывает выраженное влияние на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител, не оказывая при этом влияния на продукцию реагиновых антител и не усиливая реакций гиперчувствительности немедленного типа. Препарат стимулирет продукцию IgА при его врожденной недостаточности.

Таблица 10. Основные показания к применению имунофана

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Вторичный иммунодефицит при бруцеллезе, хроническом вирусном гепатите В	0,05(50 мгк)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1раз в 3 дня	8-10 инъекций	Повторный курс через 4-6 мес.
	Комбинированная химиотерапия или радиотерапия у онкологических больных	0,05(50 мгк)	Флак. 0,005% р-р	П/к		8-10 дней
или
0,05(50 мкг)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в 2 дня	5-7 инъекций	Всего 3 курса лечения с перерывами 20 дней между курсами.
	Оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, токсоплазмоз, хламидиоз, пневмоцистоз, криптоспоридоз)	0,05(50 мкг)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в 3 суток	10-15 инъекций
	Вторичные иммунодефициты у тяжелообожженных, больных с гнойно-септическими осложнениями	0,05(50 мкг) П/к 1 раз в день 7-10 инъекций	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в день	7-10 инъекций
	Псориаз	0,05(50 мкг)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в 2 дня	8-10 инъекций

 

Миелопид - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый методом твердофазной экстракции из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). В настоящее время выделены отдельные пептиды, у которых определены основные эффекты. Так, пептид МП1 обеспечивает иммунокоррегирующий эффект миелопида, восстанавливая и усиливая антителообразование при различных дефектах этого процесса. Мишенью являются Т-хелперы/индукторы, участвующие в антителообразовании. МП2 обладает противоопухолевой активностью: тормозит рост опухоли, снижает ее ингибирующее действие на Т-лимфоциты, восстанавливает их активность (в том числе пролиферативную). МП3 стимулирует фагоцитоз, МП4 усиливает дифференцировку клеток в костном мозге. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, увеличивает абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови, нормализует пролиферацию ЕК-клеток и соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Стимулирует продукцию антител на высоте иммунного ответа и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета.

Таким образом миелопид, стимулирует функциональную активность различных иммунокомпетентных клеток, участвующих в гуморальном ответе, увеличивает количество антител, тем самым повышая способность организма противостоять различным инфекционным агентам, ускоряя их инактивацию, обладая противоопухолевым эффектом. Действие препарата проявляется через 2-3 суток после начала лечения.

Таблица 11. Основные показания к применению миелопида

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата
	Профилактика инфекционых осложнений после операций, механических травм	3-6	Флак. по 0,003	П/к, в/м	1 раз в день	5 дней
	Обострение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний	3-5	Флак. по 0,003	П/к, в/мо	1 раз в 2 дня	8 дней(4 инъекции)
	Гнойно-септические процессы	3-5	Флак. по 0,003	П/к, в/м	1 раз в день	3 дня

 

Спленин - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый из селезенки крупного рогатого скота. По своим иммуностимулирующим свойствам близок к миелопиду. Также преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета. Увеличивает количество Т-супрессоров. Экспериментальные данные показывают, что препарат нормализует азотистый обмена и повышает дезинтоксикационную функцию печени.

Таблица 12. Основные показания к применению спленина

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Ранние токсикозы беременных	2 мл	Амп. по 1 мл	В/м, п/к		10 дней
2 мл	Амп. по 1 мл	В/м	2 раза в день	До улучшения состояния	При тяжелом течении; с последующим переходом
1 мл	Амп. по 1 мл	В/м	2 раза в день	10-15 дней
	Туберкулез легких	2 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раза в день	20 дней	В комплексном лечении; с последующим переходом
1 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раз в 2 дня	2 мес
	Пневмония у новорожденных	0,5 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раз в день	В течение острого периода
	Подострый тиреоидит, паратиреоидит	1-2 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раз в день	10-14 дней	При затяжном и рецидивирующем течении

 

2.2. Иммуноглобулины (человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин)

Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются под влиянием антигена и специфически с ним реагируют. При электрофорезе они локализуются в глобулиновых фракциях. Преобладающими иммуноглобулинами сыворотки, составляющими около 75 % общих иммуноглобулинов и 10-20 % общего белка сыворотки являются иммуноглобулины G (IgG). Иммуноглобулины G - это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1 - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 специфически связыва-ются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрация достигает максимума, формируя антиинфекционный иммунитет у новорожденных, однако быстро снижается и в связи с чем ребенок в 3-4-месячном возрасте наименее устойчив к инфекционным заболеваниям.

Инфекции обычно вызывают повышение в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов всех классов. Помимо инфекции повышение уровня IgG наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, хроническом гепатите. Лимфопролиферативные заболевание иммуноглобулин - секретирующих клеток (плазмоцитомы) вызывают повышение уровня иммуноглобулинов одного класса. Снижение уровня иммуноглобулинов наблюдается при состояниях, связанных с массивной потерей белка из организма, при наследственных дефицитах или может быть проявлением паранеопластического процесса.

Иммуноглобулины М - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Он отличается высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобулины А - это секреторные иммуноглобулины, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Это основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца. Возраст 3 мес. определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.

Основная масса IgM находится в плазме, а IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тканью. Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде свободных антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране (т.е. служить в качестве рецепторов В-лимфоцитов).

Из множества препаратов иммуноглобулинов наилучшими считаются препараты с сохранением интактных молекул, то есть полученные без применения ферментов и химических модификаций.

Человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин) - содержит в 1 мл раствора для инфузий белка плазмы человека 50 мг, при этом количество иммуноглобулина достигает 95% (IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг). Используется для лечения врожденных иммунодефицитных состояний (врожденный полный или частичный иммунодефицит, вариационный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Алдриха); идиопатической тромбоцитарной пурпуры (особенно острые формы у детей); приобретенного иммунодефицита (хроническая лимфоцитарная лейкемия, СПИД у детей, трансплантация костного мозга и другие виды трансплантаций); синдрома Кавасаки (в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой); профилактики и терапия инфекционных заболеваний (в сочетании с антибиотиками), особенно сепсиса, вызываемого грамотрицательными или грамположительными бактериями и их токсинами.

Таблица 13. Основные показания к применению интраглобина

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Заместительная терапия при первичных и вторичных иммунодефицитах (включая детей со СПИДом)	100-400 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в мес.	До повышения уровня Ig G	При отсутствии достаточного эффекта или чрезмерно быстром снижении показателя - 800 мг/кг или сокращение интервалов между введениями
	Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	800-1000 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в день	Однократно	При необходимости повторяют на 2-3 день
	Аллогенная трансплантация костного мозга	500 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в неделю
	Синдром Кавасаки	800-1000 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	2 раза в день	2-5 дней
	Синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия	400 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в день	5 дней	При необходимости курс повторяют с интервалами 4 нед.
	Тяжелые бактериальные и вирусные инфекции (включая сепсис)	400-1000 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в день	1-4 дня
	Профилактика инфекций у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении	500-1000мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в 1-2 неделю

 

Одним из наиболее опасных побочных эффектов является асептический менингит, признаки которого мо-гут появляться в интервале от нескольких часов до нескольких дней после инфузии и бесследно исчезать после прекращения терапии. Особое внимание при введении необходимо уделять скорости введения препарата (особенно у больных полным или частичным дефицитом иммуноглобулинов), поскольку определенные побочные эффекты обусловлены скоростью введения. Больным с почечной недостаточностью необходим контроль уровня креатинина ежедневно в течение 3 дней.

2.3. Интерфероны (человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин)

Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три вида (a, b, g), объединенных в два типа (I - a и b, II - g). Одним из существенных различий между интерферонами I-го типа II-го типа (g-ИФН) является то, что индукторы типа I действуют на многие виды клеток, а индукторы типа II только на иммунокомпетентные. Соответственно, наиболее мощным иммуностимулирующим действием и способностью стимулировать неспецифическую защиту организма обладает g-ИФН.

Основными продуцентами g-ИФН являются Т-лимфоциты CD4+, то есть Т-хелперы 1-го типа (Tх1). Про-цесс синтеза зависит от присутствия вспомогательных клеток, в основном моноцитов и макрофагов. Последние не вырабатывают g-ИФН непосредственно сами, но в их присутствии синтез этого лимфокина резко усиливается. Также, помимо Т-лимфоцитов, возможными продуцентами g-ИФН могут быть В-лимфоциты в присутствии вспомогательных клеток.

Между иммунной и интерфероновой системами существуют тесные прямые и обратные связи. ИФН могут воздействовать на иммунную систему различными путями: изменяя экспрессию мембранных рецепторов и антигенов системы ГКГ; продукцию и секрецию внутриклеточных белков; функциональную активность иммуно-компетентных клеток; количественный и качественный состав секретируемых цитокинов.

Таблица 14. Имуномоделирующие эффекты интерферонов (Cirelli R. et al,1996)

Эффект ИФН	a-ИФН	b-ИФН	g-ИФН
Активация макрофагов			усиливает
Пролиферация Tx1	ослабляет	ослабляет	усиливает
Пролиферация Tх2	ослабляет	ослабляет	ослабляет
Созревание CD4+лимфоцитов			усиливает
Пролиферация CD4+лимфоцитов	ослабляет	ослабляет	усиливает
Созревание CD8+лимфоцитов			усиливает
Цитотоксичность CD8+лимфоцитов	усиливает	усиливает	усиливает
Активация В-лимфоцитов	усиливает		ослабляет
Пролиферация В-лимфоцитов			ослабляет
Продукция IgE			ослабляет
Цитолитическая активность ЕK-клеток	усиливает	усиливает	усиливает
Экспрессия МНС I класса	усиливает	усиливает	усиливает
Экспрессия МНС II класса
Цитостатический эффект	усиливает	усиливает	усиливает

 

Одним из главных свойств g-ИФН является активация Тх1-лимфоцитов и макрофагов. Он ингибирует пролиферацию и усиливает функциональную активность цитолитических Т-лимфоцитов, а также может увеличивать количество Т-супрессоров за счет активации пула Ia+ макрофагов и непосредственной стимуляции пролиферации CD8+клеток. b-ИФН выступает как антагонист g-ИФН: он является мощным ингибитором Т-супрессоров.

g-ИФН способен ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, а большие дозы интерферонов всех типов оказывают супрессорное воздействие на продукцию антител на ранних этапах антителогенеза. Степень подавления синтеза антител зависит от уровня дифференцировки клеток-продуцентов: менее дифференцированные клетки более чувствительны к супрессорному влиянию интерферонов.

g-ИФН активирует специфический клеточный иммунитет, с одной стороны, а с другой стимулирует естественные киллеры и цитотоксичность макрофагов, повышая неспецифическую резистентность организма. g-ИФН стимулирует созревание функционально неактивных пре-ЕK в активные формы, способные вступать в литический цикл и проявлять цитотоксические свойства в отношении различных клеток-мишеней путем активации механизмов выработки цитотоксических факторов. Интерферон необходим для нормального рециклинга ЕK, подготовки клетки к следующему литическому циклу. Он стимулирует цитотоксические и регуляторные функции моноцитов, также входящих в систему естественной цитотоксичности и способных модулировать активность ЕK

Обладая такими свойствами, g-ИФН проявляет и противоопухолевую активность. При этом, наряду с активацией цитотоксических клеток, осуществляющих киллинг опухолевых клеток, стимуляцией киллерной активности макрофагов, происходит повышение экспрессии молекул I класса ГКГ на опухолевых клетках, что способствует усилению распознаваемости их лимфоцитами, увеличивается представление опухолевых антигенов мононуклеарными фагоцитами. Необходимость такой активации связана с подавлением функции лимфоцитов метаболитами злокачественных клеток. g-ИФН также усиливает на мембранах различных популяций клеток экспрессию антигенов II класса ГКГ, что имеет большое значение для контроля иммунного ответа.

g-ИФН усиливает способность зрелых гранулоцитов осуществлять антителозависимую клеточную цитотоксичность (через увеличение экспрессии Fc-рецепторов и активацию цитолитического механизма), активирует их кислородный обмен и способность к выделению протеолитических ферментов, поддерживает жизнеспособность (удлиняет жизнь нейтрофилов in vitro в 2-3 раза). Он также является одним из факторов активации макрофагов, вызывает активацию окислительного метаболизма и антипротозойных кислородных и некислородных механизмов.

Препараты ИФН усиливают фагоцитарную активность тканевых макрофагов и моноцитов крови человека. g-ИФН восстанавливает дефектную функцию фагоцитов, повышает способность к фагоцитозу и антителозависимой клеточной цитотоксичности, усиливает окислительные процессы.

Одним из возможных механизмов повышения активности фагоцитирующих клеток под действием интерферона является влияние на экспрессию Fc-рецепторов на фагоцитирующих клетках (в том числе для для IgG). Воздействуя на Fc-рецепторы, g-ИФН стимулирует практически все функции макрофагов: изменяет морфологию клеток, усиливает экспрессию поверхностных рецепторов и антигенов, их способность к неспецифическому лизису опухолевых клеток, паразитов, фагоцитарную активность клеток, уничтожение иммунных комплексов. g-ИФН является самым сильным специализированным индуктором дифференцировки моноцитов в эффекторные клетки.

Особый интерес представляет выявленное в последние годы антибактериальное действие интерферонов в отношении преимущественно грам+ микроорганизмов, которое, очевидно, связано с повышением фагоцитарной активности, образованием иммуноглобулинов, усилением цитотоксичности естественных киллеров. Есть работы, показывающие, что препараты интерферонов повышают, по крайней мере in vitro, чувствительность бактерий к ряду антибиотиков. Так, рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм, листерий, кандид и криптококкуса.

g-ИФН применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний и, хотя прошло уже более двух четверти века с начала использования этого препарата, до сих пор имеются лишь общие рекомендации по применению препарата, к которым всегда следует относиться критически. g-ИФН, как и любой другой препарат интерферона - крайне трудный для врача препарат, так как при его назначении необходимо учитывать целую гамму зачастую противоречивых обстоятельств. Клиническое применение препаратов этой группы требует обязательного иммунологического контроля. Поэтому выбор препарата должен осуществляться с учетом его индивидуальных иммуномодулирующих эффектов и состояния иммунной системы (клинические данные, данные иммунного и интерферонового статуса) больного.

Применяют 3 схемы введения g-ИФН: терапевтическую (для лечения инфекций), профилактическую (для предотвращения оппортунистических инфекций при СПИДе, для профилактики инфекционных осложнений при хроническом грануломатозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах) и смешанную (главным образом для лечения онкологических заболеваний). При инфекционных заболеваниях разовые дозы g-ИФН определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммуностимулирующего и корригирующего влияния ИФН. Местное введение ИФН, в ряде случаев, значительно эффективнее, чем системное, так как позволяет добиться активации органоспецифических субпопуляций эффекторных клеток иммунной системы с минимальным расходом препарата.

При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения g-ИФН зависит от характера опухоли, клинического состояния больного и должна учитывать схему использования других методов терапии. Курс лечения интерфероном может сочетаться с другими средствами химиотерапии, а также с радиотерапией. Необходимо учитывать, что наряду с чувствительными к интерфернотерапии опухолями (аденокарцинома почки, саркома легкого, злокачественная меланома, нейробластомы, опухоли лимфоидных эндокринных и генеративных органов) имеются и более устойчивые - опухоли желудка, прямой кишки, печени. Как правило, более высокой чувствительностью обладают вирусиндуцированные опухоли - папилломы гортани, мочевого пузыря, назофарингеальная карцинома, базально-клеточный рак кожи.

Эффективная доза g-ИФН находится в диапазоне 0,2-10000 МЕ в 1 мл крови, в зависимости от типа клеток на которые направлено его действие. Дозу интерферона рассчитывают по количеству кг массы тела или м2 поверхности тела; если на кг веса тела необходимо вводить 1 мкг, то на м2 поверхности тела 40 мкг. В 1 мкг рекомбинантного ИФН-g содержится, примерно 104 МЕ, но количество может варьировать у различных коммерче-ских препаратов. Вводить g-ИФН можно подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально и местно. Максимальная переносимая доза при внутримышечном введении 107 МЕ, при постоянном внутривенном введении 108 МЕ в сутки.

Показана выраженная эффективность применения g-ИФН при хронической гранулематозной болезни: уменьшение на 67% относительного риска развития тяжелых инфекций у больных, получавших g-ИФН, по сравнению с получавшими плацебо. В то же время не обнаружено особых преимуществ g-ИФН перед профилактикой осложнений бисептолом, не доказана эффективность в предупреждении аспергиллеза.

Недостаточно изучена эффективность и механизм действия g-ИФН при ревматоидном артрите. Установлено, что при данной патологии он снижает повышенную выработку ИЛ-1 мононуклеарными клетками. Кроме того, в культуре ткани g-ИФН оказывает антипролиферативное воздействие, подавляет стимулированную ИЛ-1 выработку простагландина Е2 и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками, тормозит резорбцию хряща. При использовании g-ИФН (гаммаферона) у больных ревматическим артритом в качестве монотерапии, или в сочетании с метотрексатом по 7,5 мг в неделю наблюдается отчетливое клиническое улучшение, причем при проведении монотераппи g-ИФН результаты несколько лучше.

При наличии противопоказаний к цитостатической терапии или наличии токсических эффектов от ее применения у больных саркомой Капоши, g-ИФН может быть рекомендован в качестве монотерапии.

Таблица 15. Основные показания к применению g-ИФН

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Ревматоидный артрит	1x106 МЕ	Флак. 3x10 МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в 2 дня	20 дней	С последующим переходом
1x106 МЕ	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в неделю	Индивидуально
или
50-100 мкг	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в неделю	2 года
	Псориатическая артропатия	200мкг	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	П/к	1 раз в день	3-4 недели
	Хроническая гранулематозная болезнь	50 мкг/м2	Флак. 3x106 МЕ(10 мкг)	В/м	3 раза в неделю	Длительно
	Инфекционные заболевания(Leishmania donovani, Micobacterium leprae, Toxoplasma gondii и др.)	50-400 мкг/м2	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в день	10-30 дней
	Предотвращение оппортунистических инфекций при СПИДе, профилактика инфекционных осложнений при хроническом грануломатозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах	1,5 мкг/кг	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	П/к	3 раза в неделю	Индивидуально	Оптимальная кратность введений подбирается индивидуально
или
1,5 мкг/кг	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	П/к	1 раз в 4 недели	Индивидуально
	Онкологические заболевания	Индивидуально	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	П/к, в/м, в/в	1 раз в день	10-30 дней	С последующим переходом 1 раз в 4 недели (до 12 мес.)

 

Как общее правило необходимо отметить, что g-ИФН следует назначать лишь на фоне сниженного уровня эндогенного интерферона. Для оценки эффективнсти проводимой интерферонотерапии можно использовать определение уровня g-ИФН в крови и локально, в зоне патологического процесса (в плевральной полости, в синовиальной жидкости, в трансплантате).

g-ИФН менее эффективен при вирусных инфекциях, чем a-ИФН, однако при нарушениях иммунорегуляции и аутоиммунных процессах его эффективность выше. Эффективность g-ИФН можно усилить введением ряда препаратов - тактивина, цианкобаламина (но не тиамина). Хорошими индукторами g-ИФН являются антиоксиданты различного происхождения, среди которых наиболее хорошо изучен токоферол. Не обладая интерфероногенной активностью, он, тем не менее, увеличивает выход g-ИФН в 2-4 раза. Минимальная эффективная доза 0,1 мг/мл перорально после еды 1-2 раза в день на протяжении 3-4 дней.

Не рекомендуется вводить g-ИФН в дозах >10⁸ МЕ, по причине появления дозозависимой лихорадки с симптомами гриппа, которые возникают через несколько часов после подкожного введения, или через 30-60 минут после внутривенного введения. Повторные введения ИФН-g сопровождаются разнообразными побочными эффектами. Длительное применение высоких доз g-ИФН вызывает обратимую супрессию всех элементов костного мозга.

2.4. Интерлейкины (рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин), рекомбинантный интерлейкин-2 (пролейкин, ронколейкин))

Рекомбинантный человеческий интерлейкин 1-бета (беталейкин) является аналогом естественного ИЛ-1. В организме ИЛ-1 является индуцибельным белком, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами. Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо при повреждении тканей и необходимости осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом. Одно из главных свойств ИЛ-1, заключается в способности стимулировать функции многих типов лейкоцитов в ходе осуществления защитных реакций. Кроме иммуностимулируюшего действия ИЛ-1 вызывает подъем температуры тела, изменяет продукцию белков острой фазы воспаления и содержания ионов металлов в плазме крови, стимулирует костномозговое кроветворение, повышает иммунологическую реактивность, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток.

Иммуностимулирующее действие ИЛ-1 является важнейшим свойством данного цитокина и лежит в основе всего комплекса вызываемых им биологических эффектов, направленных на формирование защитных реакций организма. ИЛ-1 стимулирует как неспецифические механизмы резистентности, связанные главным образом с активацией функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов (возрастание миграции, бактерицидности и фагоцитоза), так и специфический иммунный ответ. Механизм иммуностимулирующего действия ИЛ-1 связан с воздействием на специфические рецепторы на клетках-мишенях, что сопровождается увеличением дифференцировки лимфоцитов и повышением их функциональной активности, а именно, усилением синтеза ИЛ-1, повышени-ем ИЛ-2-зависимой пролиферации и увеличением антителообразования. Препарат вызывает возрастание относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, B-лимфоцитов (CD20+), а также увеличивает число клеток, несущих мембранные рецепторы к ИЛ-2 (CD25+). Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность применения препаратов ИЛ-1b в качестве иммуностимуляторов для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами.

ИЛ-1способен стимулировать пролиферацию стволовых клеток костномозговой ткани, а не только поздние предшественники кроветворения (как КСФ). Под влиянием препарата экспрессируется ген и возрастает продукция фактора роста стволовых клеток (ФРСК), а также экспрессия рецептора для ФРСК. Кроме того, он стимулирует продукцию всех типов колониестимулирующих факторов различными клетками тканей организма, и в частности, клетками микроокружения костного мозга, фибробластами и макрофагами. Данное свойство ИЛ-1 находит свое применение в восстановлении костномозгового кроветворения после воздействия токсических веществ, химиотерапевтических препаратов и облучения). Основные показания к применению препаратов представлены ниже.

Таблица 16. Основные показания к применению беталейкина

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Миелодепрессия, вызванная химио- или радиотерапией	10-20 нг/кг	Амп. по 1 мкг; 5 мкг	В/в кап.	1 раз в день		Вводится в течение 30-40 минут
	Иммунодефициты вследствие тяжелых механических или боевых травм на фоне хрониосепсиса и посттравматического остеомиелита, после длительных и обширных хирургических вмешательств	4 нг/кг	Амп. по 1 мкг; 5 мкг	В/в кап.	1 раз в 2 дня		Вводится в течение 3 часов

 

В случае недостаточной эффективности монотерапии ИЛ-1 (например, при некоторых онкологических (при условии удаленного первичного опухолевого очага) и вирусных заболеваниях) он может комбинироваться с препаратами ИЛ-2. Назначение такой комбинации оправдано в случае:

1. подтвержденного иммунограммой вторичного иммунодефицита, характеризующегося не только снижением субпопуляций лейкоцитов, но и значительным нарушением их функции и пролиферации;
2. доказанной клинической неэффективности проводимых ранее курсов иммунотерапии в моноварианте препаратами ИЛ-1 и ИЛ-2;
3. доказанной клинической неэффективности традиционной терапии указанных заболеваний без применения иммунотерапии. Методика проведения сочетанной иммунотерапии препаратами ИЛ-1 и ИЛ-2 приведена ниже (М.Н.Смирнов, А.С.Симбирцев и др., 1999).

Таблица 17. Методика проведения сочетанной иммунотерапии препаратами ИЛ-1 и Ил-2

 

День введения препаратов	Препарат	Доза	Разведение	Путь введения	Длительность введения
1, 2	ИЛ-1b(беталейкин)	4 нг/кг	На 1 мл физиологического раствора	П/к	В виде инъекции, быстро
3, 5, 8, 10, 12	ИЛ-1b(беталейкин)	4 нг/кг	На 200 мл 0.5% р-ра альбумина, оба препарата в одном растворе	В/в	Более 4 часов
3, 5, 8, 10, 12	ИЛ-2(ронколейкин)	10000 Ед/кг

 

Сочетанная иммунотерапии ИЛ-1 и ИЛ-2 позволяет достичь потенцирования иммуностимулирующего эффекта без заметного усиления токсичности или каких-либо побочных эффектов, за исключением типичной для этих препатов лихорадочной реакции.

Закономерные реакции на введение препарата (гипертермия I-III степени, ознобы) возникают в пределах разовых доз 1,6-9,0 нг/кг массы тела и возрастают по частоте при использовании терапевтических доз (10-20 нг/кг), в целом не препятствуя продолжению лечения.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин) является ростовым фактором, способным облегчать пролиферацию и дифференцировку любой клетки, имеющей рецептор к нему. Такие рецепторы (так называемые tас-молекулы) присутствуют на поверхности CD4+ и ЕК клеток, а также на поверхности CD8+ клеток, которые превращаются в цитотоксические или супрессорные клетки.

Он продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Тх1) в ответ на антигенную стимуляцию и направленно влияет на пролиферацию тимоцитов, стимулирует активацию, рост и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, потенцирует антигенпрезентирующую и микробицидную функции макрофагов. ИЛ-2 способствует пролиферации, дифференцировке и активации естественных и лимфокинактивированных киллерных клеток, активирует опухоль-инфильтрирующие клетки. Увеличивает продукцию естественными киллерными клетками g-ИФН. Под влиянием ИЛ-2 усиливается проницаемость ГЭБ, в результате чего субпопуляции лимфоцитов CD8+, CD16+, CD25+ способны проникать через ГЭБ и лизировать опухолевые клетки. Это создаёт предпосылки для профилактического использования иммунотерапии ИЛ-2 после радикального хирургичекого вмешательства, направленного на борьбу с оставшимися клетками вокруг ложа удаленной опухоли. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизиро-ванных клеток.

Одним из важных показаний к назначению ИЛ-2 является сепсис различной этиологии, сопровождающийся снижением CD3+ и CD4+ лимфоцитов при отсутствии признаков эндотоксического шока. При нормальном или высоком уровне этих показателей использовать препараты ИЛ-2 не целесообразно. Также не требуется назначение препаратов ИЛ-2 в начальной (септицемической) стадии острого сепсиса, когда заболевание только развертывается и еще не достигло клинически выраженной тяжести и излечение вполне может наступить от одной только этиотропной терапии. Лечение подострого и, тем более, хронического сепсиса требует осторожного, индивидуаль-ного подхода при назначении ИЛ-2. В этих случаях может быть оправданным использование меньших доз препарата, основой для назначения которых должна быть квалифицированная оценка иммунного статуса пациентов.

Хотя препараты ИЛ-2 в качестве монотерапии не способны излечить сепсис, их применение в комплексной терапии септических состояний нередко является средством спасения больных. При этом следует учитывать, что, по-видимому, кратность вливаний препарата при сепсисе приоритетнее разовой дозы, чего не наблюдается при отсутствии септического состояния (при хирургических заболеваниях, не осложненных сепсисом, разовая доза актуальнее кратности вливаний).

Препарат используется также в лечении первичных иммунодефицитов, при которых снижены или отсутствуют Т-лимфоциты (нарушение структуры ИЛ-2 рецептора); лечении лепры; СПИДа (при котором происходит снижение продукции ИЛ-2 и увеличение числа клеток, экспрессирующих ИЛ-2 рецепторы. В результате происходит выраженная апоптическая гибель Т-лимфоцитов, приводящая к нарастанию клеточного иммунодефицита).

Таблица 18. Основные показания к применению ронколейкина

 

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Инфекционные гнойно-воспалительные заболевания, сепсис, пневмонии на фоне раневого сепсиса	0,25-1	Лиоф. Порошок (0,25-0,5-1 мг)	В/в кап.	Ежедневно или 1 раз в 2-3 дня	2-4
	Злокачественные новообразования (рак почки, меланома, колоректальный рак, рак мочевого пузыря)	1-2	Лиоф. Порошок (0,25-0,5-1 мг)	В/в кап.	1 раз в 3-4 дня		Повторный курс через 1-2 месяца.
или
	Та же	Внутрипузырно	2 раза в день	8 инстилляций	При раке мочевого пузыря; всего 5 курсов с интервалами в 1 месяц
	Туберкулез		Та же	В/в кап.	1 раз в 3 дня
	Хронический гепатит C	0,5	Та же	В/в кап.	2 раза в неделю
	Синуиты	0,25	Та же	В околоносовую пазуху	1 раз в день	Однократно

 

Возможно комбинирование препаратов ИЛ-2 с другими лимфокинами (g-ИФН, колониестимулирующие факторы), синтетическими химиотерапевтическими средствами (фторхинолоны), ЛАК. Ряд препаратов являются индукторами синтеза ИЛ-2 (ципрофлоксацин (80 мкг/мл) повышает уровень ИЛ-2 в 16-32 раза, селен (10 нг/мл) и литий (42 нг/мл) - в 2 раза).

Основным вариантом системной реакции на препарат, особенно при парентеральном введении, является повышение температуры тела в ближайшие часы после его ведения. Обычно температурный подъем не превышает 38,5^оС и не требует специальной коррекции. В редких случаях, когда температурная реакция становится неуправляемой и приобретает характер гипертермии, ее следует купировать внутривенным введением (диклофенака - 75 мг или кетопрофена - 50 мг.

Возможные гемодинамические реакции смягчаются внутривенной инфузионной нагрузкой (до 20 мл изотонического раствора/кг массы тела больного) и введением кардиостимуляторов (сульфокамфокаин) и редко требуют инотропной поддержки. Парентеральное введение преднизолона в дозе до 250 мг следует зарезервировать для редких случаев гемодинамической нестабильности. Такие явления чаще всего свидетельствуют о наличии скрытого активного очага бактериальной инфекции и неправильного выбора показаний к применению ИЛ-2.