Лечение вторичных иммунодефицитов

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляци, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу приходится учитывать множество факторов: силу и механизм действия, путь введения препарата, пол, возраст, индивидуальную иммунореактивность больного, клинический вариант течения болезни, свойства возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Но в любом случае, до выбора лечебных средств, крайне важно убедиться в том, какие именно нарушения в иммунной системе превалируют и степень их выраженности, для чего необходимо провести исследование иммунного статуса организма. На основании такого исследования можно определить выраженность обнаруженных нарушений, условно выделяя 3 степени иммунной недостаточности (по иммунологическим параметрам) (А.М.Земсков, 1996). Под 1-й степенью понимают их снижение на 1-33% от нормы, под 2-й - на 34-66%, по 3-й - на 67-100 %. В зависимости от выраженности обнаруженной патологии могут применяться различные схемы терапии. Показанием к монокомпонентной иммунотерапии является:

1. иммунодефицит 2-3-й степени по 1-2 показателям или 1-й степени по 3-5 параметрам одновременно;
2. отягощенное затяжное клиническое течение заболевания;
3. тяжелая сопутствующая патология, включая аллергические, аутоиммунные заболевания, истощение, ожирение, пожилой возраст, злокачественные новообразования;
4. атипичные температурные реакции (склонность к продолжительному субфебрилитету, чрезмерно сильная или слабая температурная реакция или ее отсутствие при острых инфекционных заболеваниях).

Показаниями к комбинированной иммунокорригирующей терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких иммуностимуляторов, обладающих различным механизмом действия, а нередко и точками приложения, с целью устранения иммунологических расстройств, являются:

1. хроническое течение (более 3 мес.) основного патологического процесса, частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания;
2. выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка через почки или другими путями, глистная инвазия;
3. безуспешная иммунокорригирующая монотерапия в течение 1 мес.;
4. 3-я степень иммунодепрессивного синдрома или комбинированное поражение Т- и В-звеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, разнонаправленные расстройства иммунной системы - повышение одних и снижение других показателей от уровня нормы;
5. недостаточность стимулирующего эффекта препаратов или необходимость снижения дозировки для уменьшения риска развития побочных эффектов.

Однако полноценному использованию комбинированной иммуностимулирующей терапии препятствует отсутствие данных о сравнительной эффективности монотерапи иммуностимуляторами и недостаточное знание их фармакокинетики.

Иногда выделяют в качестве самостоятельных так называемые альтернативную и предварительную иммунотерапию. Альтернативная имунотерапия может применяться в том случае, когда имеется опасность избыточной стимуляции отдельных иммунологических звеньев с угрозой развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматизм, заболевания почек, печени). В таких случаях следует осторожно применять иммуностимуляторы, чтобы не спровоцировать аутоагрессию, и подумать о возможном одновременном назначении иммунодепрессантов. Альтернативная иммунотерапия, сочетающая одновременно и иммунодепрессанты и иммуностимуляторы, также применима в случае длительного использования иммунодепрессантов (например, при тяжелых формах инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, рассеянном склерозе, некоторых болезнях крови), когда имеется опасность вызывать выраженные побочные эффекты (лейко- и лимфопения, развитие злокачественных новообразований, нарушение процессов адаптации). Показаниями к проведению альтернативной терапии являются наличие стимуляции 2-3-й степени одновременно 3-4 показателей иммунологического статуса, высокие титры аутоантител к антигенам внутренних органов и наличие аутоиммунных заболеваний.

Принцип предварительной иммунокоррекции состоит в предварительном устранении имунопатологии с отсроченным использованием базовой терапии. Она применима, например, у больных с пиелонефритом, ревматизмом, холециститом, язвенной болезнью желудка, при подготовке больных к плановым хирургическим вмешательствам.

В настоящее время выделяют следующие группы иммуностимулирующих препаратов.

Классификация иммуностимуляторов:

1. Синтетические иммуностимуляторы: левамизол (декарис), леакадин, диуцифон.

2. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги:

2.1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: тималин, тимоген, тактивин (Т-активин), тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин.

2.2. Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин).

2.3. Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин).

2.4. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).

3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: пирогенал, продигиозан, рибомунил, имудон, ликопид.

4. Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью:

4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения: дибазол, бемитил, препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н.

4.2. Витамины: кислота аскорбиновая (витамин С), токоферола ацетат (витамин Е), ретинола ацетат (витамин А).

В данной классификации не представлены иммуностимуляторы с преимущественной противовирусной активностью (некоторые синтетические средства, препараты интерферонов альфа и бета, индукторы интерферона).

Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Но даже, если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуностимуляторов:

1. Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витамины);
2. Препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: (препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги);
3. Препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: (синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, ИЛ-2, ИЛ-1b);
4. Препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты: (миелопид, спленин);
5. Препараты, преимущественно стимулирующие ЕК- и К-клетки: (интерфероны).

Таблица 1. Влияние иммуностимуляторов на отдельные компоненты иммунной системы организма (В.Е.Ширинский и др., 1991 с изменениями и дополнениями)

Примечание: ++ значительная стимуляция; + стимуляция; ± слабая или опосредованная стимуляция; - угнетение.

Успех иммуностимулирующей терапии связан не только с появлением новых препаратов, но и с рациональным использованием уже известных средств в сочетании с хорошо отработанными методами патогенетической и этиотропной терапии. Одним из интересных методов иммунофармакологии может стать метод так называемой экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ), основанной на способности выделенных из организма клеток-продуцентов цитокинов (в первую очередь ИЛ-2), активированных in vitro фармакологическими препаратами, продолжать синтез цитокина после их реинфузии в организм. Данный метод имеет следующие преимущества перед традиционным использованием лекарственных препаратов:

1. в организм не вводятся фармакологические препараты, что имеет особое значение для больных с медикаментозной непереносимостью и с нарушением функции выделительных органов;
2. экстракорпоральное использование лекарств позволяет применять их в концентрациях, намного превышающих терапевтические;
3. клетки во время обработки лекарственным препаратом in vitro находятся вне контроля эндогенных факторов, препятствующих активации клеток in vivo;
4. реинфузия в организм индуцированных клеток-продуцентов цитокинов обеспечивает их доставку к физиологическим акцепторам медиатора.

При назначении иммуностимуляторов необходимо учитывать следующие правила:

1. препараты этого ряда не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию;
2. профильность действия иммуностимулятора сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунологических расстройств;
3. характер иммунологических нарушений у больного может изменить спектр действия имуностимулятора;
4. выраженность эффекта иммунокоррекции в остром периоде выше, чем в период ремиссии;
5. продолжительность устранения иммунологических нарушений достигает 1-9 месяцев и зависит от свойств препарата, маркерного показателя и характера заболевания;
6. препараты полностью реализуют свои эффекты только при использовании адекватных доз и схем лечения.

1. Синтетические иммуностимуляторы (левамизол (декарис), леакадин, диуцифон)