Наследственные гемолитические анемии.

ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Кафедры внутренних болезней №1 и №2

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ 6 КУРСА ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА

К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

№3

Тема: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ.

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЗОВАНИЯ

ГИПЕРХРОМНЫЕ).

Утверждены на кафедральном заседании каф. внутр. болезней №1

протокол № 8

«5» февраля 2007 г.

Зав. кафедрой вн. болезней №1

ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава

д.м.н., проф. Шульман В.А.____________________

Утверждены на кафедральном заседании каф. внутр. болезней №2

протокол № 8

«6» февраля 2007 г.

Зав. кафедрой вн. болезней №2

ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава

д.м.н., проф. Терещенко Ю.А. _________________________

Составитель:

к.м.н., ассистент Тимофеева Л.Н.

Красноярск

1.Тема: Дифференциальная диагностика анемий. (апластическая и наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия Минковского – Шоффара).

2.Значение темы состоит в том, что распознать апластическую анемию (АА) в начальный период заболевания трудно, так как. она исподволь проявляется беспричинной слабостью, снижением трудоспособности, а чуть позже банальными проявлениями ОРЗ, ангины и тому подобное., а с появлением геморрагического синдрома возникают мысли о вас-кулите или болезни Верльгофа. Все это оттягивает момент своевременной и правильной, терапевтической тактики, сказываясь на неблагоприятном прогнозе для жизни больного. Гемолитическая анемия может быть проявлением самых различных заболеваний, отравлений и тому подобных ситуаций. При установлении характера и причин развития анемии важен синдромный подход, включающий оценку числа лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и величины СОЭ. Многим гемолитическим анемиям свойственны определенные изменения морфологии эритроцитов. Часто недооценивают в диагностике типа анемии значение ретикулоцитоза. Не без основания можно полагать, что многообразие этиологических факторов, приводящих к гемолизу эритроцитов, требует всегда изучения механизмов внутриклеточного или внутрисосудистого разрушения клеток, чтобы верифицировать диагноз, назначить терапию..

3.Цели занятия: на основе теоретических знаний и практических умений студент должен знать этиологию, клинические синдромы при апластической и наследственной микросфероцитарная анемия Минковского – Шоффара, методы обследования, провести дифференциальный диагноз с другими анемиями, иметь пред-ставление о современных методах терапии, знать механизм действия различных групп лекарств..

Иметь представление о клиническом анализе крови при апластической и наследственной микросфероцитарной анемиях. Анализ крови при апластической анемии: характеризуется нормохромной тяжелой анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией (панцитопенией). В формуле снижено число гранулоцитов и увеличено число лимфоцитов. СОЭ ускорена. Резко снижено число ретикулоцитов. Пример анализа крови: эритроциты 1,32 х 10¹²/л, гемоглобин 42 г/л, цв. пок. 1,0, ретикулоциты 0,2 %, тромбоциты 4, 4 х 10⁹/л, лейкоциты1,2 х 10⁹/л, формула: палочкоядерные нейтрофилы 1 %, сегментоядерные нейтрофилы 8 %, лимфоциты 87 %, моноциты 3 %, эозинофилы 1 %, СОЭ 66 мм/час. Заключение: тяжелая нормохромная анемия, выраженная лейкопения и тромбоцитопения, в формуле гранулоцитопения. Резко ускорена СОЭ. Показатели можно оценить как панцитопению с лимфоцитозом. Диагноз: апластическая анемия

Анализ крови при гемолитической анемии: снижение гемоглобина и эритроцитов зависит от степени гемолиза. Цветовой показатель в норме. СОЭ ускорена. Количество тромбоцитов, лейкоцитов и формула не изменены. Имеется большой ретикулоцитоз. При наследственной анемии Минковского – Шоффара могут быть микросфероциты (своеобразные эритроциты) и снижена осмотическая стойкость эритроцитов. Пример анализа крови: эритроциты 1,62 х 10¹²/л, гемоглобин 52 г/л, цв. пок. 1,0, ретикулоциты 22,2 %, тромбоциты 146,4 х 10⁹/л, лейкоциты 6,2 х 10⁹/л, формула: палочкоядерные нейтрофилы 2 %, сегментоядерные нейтрофилы 58 %, лимфоциты 26 %, моноциты10 %, эозинофилы 4 %, СОЭ 30 мм/час. Осмотич. стойкость эритроцитов мин.0,66 макс.0,48, встречаются микросфероциты. Заключение: тяжелая нормохромная анемия, гиперегене-раторная. Белый, тромбоцитарный росток и формула без особенностей. Выраженный ретикулоцитоз, растянута осмотическая стойкость эритроцитов, встречаются микросфероциты. Диагноз: скорее всего, наследственная гемолитическая анемия Минковского – Шоффара

Студент должен иметь представление о технике стернальной пункции, показаниях к ней, знать трактовку. Стернальная пункция выполняется иглой Кассирского на уровне третьего межреберья грудины в положении больного лежа на спине после обработки кожи йодом и спиртом. Показания: подозрение на заболевание крови (лейкозы, множественная миелома, апластическая и рефрактерные анемии, В₁₂- дефицитная анемия, тромбоцитопении, подозрение на метастазы рака в костный мозг).

Иметь навыки определения длинника и поперечника селезенки. Пальпация проводится в положении лежа на спине и на правом боку. В норме селезенка не пальпируется. Перкуссия селезенки осуществляется в положении больного стоя и лежа на правом боку тихо от ясного звука к тупому. В норме селезеночная тупость определяется между 9 и 11 ребрами, размер 4 – 6 см (поперечник). Длинник селезенки перкутируют по 10-му ребру, в норме он равен 6 – 8 см.

Иметь навыки пальпации периферических лимфоузлов. При пальпации лимфоузлов необходимо отмечать их величину (в сантиметрах или сравнивая с известными предметами), консистенцию, чувствительность и взаимосвязь между собой и с окружающими тканями. Пальпацию лимфоузлов проводят по ходу m. Sternoclaido-mastoideus, затылочных мышц, в подчелюстных подмышечных, кубитальных и паховых областях.

4.План изучения темы:

4.1. Самостоятельная работа: а) в палате у постели курируемого больного б) с историей болезни курируемого пациента в) демонстрация куратором практических навыков по осмотру больного в) беседа с больным ……………………………………………..60 минут

4.2. Исходный контроль знаний: тестирование, индивидуальный устный или письменный опрос, фронтальный опрос ………………………………………………………….. 20 минут

4.3. Самостоятельная работа по теме: разбор больных с апластической и наследственной микросфероцитарной анемиями. Доклад куратора по жалобам, анамнезу, осмотр больного. Выделение синдромов клинических и гематологических. Выработка представления о больном. Постановка диагноза с учетом морфологического варианта. Обсуждение тактики лечения больного, достижения в лечении. Обсуждение дальнейшей (амбулаторной) тактики ведения больных. Разбор анализов крови при апластической и наследственной микросфероцитарной анемии. Заслушивание рефератов: «Функции селезенки и гиперспленизм», «Рефрактерная анемия как проявление миелодиспластического синдрома …………………………………………………………………………………………..40 минут

4.4. Итоговый контроль знаний: решение ситуационных задач; подведение ито-гов……………………………………………………………………………………….30 минут

Основные понятия и положения темы (наглядные формы – таблицы, схемы, алгоритмы и др.).

Анемия- снижение концентрации гемоглобина в единице объема крови, нередко сопровождающееся снижением числа эритроцитов в единице объема крови.

Классификация анемий

По Идельсону Л.И. (1979 год). I. Анемии, связанные с кровопотерей: острые постгеморрагические анемии, хронические постгеморрагические анемии. II. Анемии, связанные с нарушенным кровообразованием: 1. Анемии, связанные с нарушением образования гемоглобина: анемии, связанные с дефицитом железа (железодефицитные анемии); анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические). 2. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии): анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂ (В₁₂- дефицитная анемия); анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты (фолиеводефицитная анемия). 3. Анемии, связанные с нарушением процессов деления эритроцитов (дизэри-тропоэтические анемии): наследственные дизэритропоэтические анемии, приобретенные дизэритропоэтические анемии. 4. Анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга (гипопластические и апластические анемии): наследственные формы, приобретенные формы. III. Анемии, связанные с повышенным кроворазрушением (гемолитические анемии): 1. Наследственные гемолитические анемии: наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов; наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов; наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина 2. Приобретенные гемолитические анемии: гемолитические анемии, связанные с воздействием антител (изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные, аутоиммунные); гемолитическне анемии, связанные с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией (болезнь Маркиафавы-Микели); гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов; гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов; гемолитические анемии, обусловленные недостатком витаминов (дефицит витаминов Е, В₁₂, фолиевой кислоты); гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (плазмодий малярии).

Основные патогенетические варианты анемий: I. Железодефицитная анемия. II. Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (сидероахрестические). III. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии): анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂; анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты. IV. Анемии, обусловленные нарушением транспорта железа (атрансферринемия). V. Анемии, связанные с повышенным кроверазрушением (гемолитические анемии). VI. Анемии, связанные с нарушением регуляции эритропоэза (повышение уровня ингибиторов эритропоэза).

Cреди анемий нет никакой интоксикации: «токсический» патогенез анемии не известен

Можно четко выделить, как минимум пять степеней тяжести анемии: анемия без клинических проявлений; анемический синдром умеренной степени выраженности; выраженный анемический синдром; анемическая прекома; анемическая кома.

Апластическая анемия

Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения из-за развития аплазии костного мозга. АА объединяет апластические синдромы с различными этиологическими и патогенетическими механизмами, имеющие сходные клинические признаки и определенную морфологическую и гистологическую картину крови и костного мозга.

Современная классификация приобретенных аплазий костного мозга выделяет идиопатические АА, когда установить причину заболевания не представляется возможным; АА с предполагаемым этиологическим фактором (лекарственные или токсические, ассоциированные с вирусами гепатита, парвовирусами, вирусом иммунного дефицита, вирусом Эпштейна - Барра, цитомегаловирусом или клональными заболеваниями кроветворения - лейкозом, злокачественной лимфопролиферацией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией) и вторичные аплазии, развивающиеся на фоне солидных опухолей, аутоиммунных процессов (СКВ и другие).

Патогенез. В 1970 - 1980 гг. было сформировано представление о патогенезе АА, основанное на возможной дефектности стволовых клеток, повреждении костномозгового микроокружения и нарушении иммунной регуляции кроветворения. Исследования, проводимые с использованием культур костного мозга, позволяющих оценить функциональное состояние гемопоэтических стволовых клеток и стромальных элементов, обнаружили значительное снижение способности костного мозга у всех больных АА к репопуляции, что проявлялось уменьшением количества клеток, являющихся прототипом стволовых гемопоэтических клеток. Функция стромы костного мозга в большинстве случаев остается неповрежденной. Иммунофенотипирование костного мозга больных АА выявило уменьшение количества клеток, экспрессирующих маркер CD34, характерный для ранних гемопоэтических клеток - предшественниц. У больных АА отмечена нормальная или даже повышенная способность стромальных клеток продуцировать гемопоэтические ростовые факторы, обладающие свойством регуляторов пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. Было доказано, что недостаточность кроветворения при АА не является результатом выраженного дефицита ростовых факторов. В настоящее время большинство исследователей ведущую роль в развитии костномозговой недостаточности при АА отводят нарушению цитокиновой регуляции кроветворения. Первоначальный антигенный сигнал, приводящий к активации иммунной системы или срыву толерантности и аутоиммунной деструкции гемопоэза при АА, как правило, для большинства больных остается неизвестным. В большинстве случаев АА установить наличие конкретного этиологического фактора, вызвавшего развитие болезни, не удается, чаще всего речь идет об идиопатической АА. К возможным этиологическим факторам относят ряд лекарственных средств (хлорамфеникол, препараты золота, противосудорожные средства, НПВП и др.) или химических соединений, например, бензол. Патогенез лекарственной апластической анемии остается неясным. У некоторых больных, вероятно, имеет место генетически обусловленная идиосинкразия. В других случаях механизм развития аплазии кроветворения в ответ на прием или воздействие лекарственных препаратов или химических соединений может быть обусловлен как непосредственным токсическим действием на стволовые клетки, так и опосредован через активацию иммунной агрессии по отношению к собственному гемопоэзу. Считается доказанной этиологическая роль в развитии АА вирусов и, в первую очередь вирусов гепатитов А, В, С. Известны апластические кризы у больных с различными формами гемолитических анемий, вызванные парвовирусной инфекцией. При АА аутоиммунная агрессия по отношению к гемопоэзу играет важную роль в патогенезе заболевания. Данный путь повреждения костного мозга, по-видимому, может быть как первоначальным и ведущим механизмом развития АА, так и вторичным, развившимся в ответ на первоначальное повреждение стволовых клеток Цитогене-тические исследования, проводимые у больных АА, как правило, не выявляют каких-либо определенных хромосомных аберраций, свидетельствующих о наличии патологического клеточного клона, но многолетние клинические наблюдения указывают на определенную связь АА с такими клональными заболеваниями, как ПНГ и ОЛ. Хорошо известны так называемые, поздние клональные осложнения у больных АА, когда на 5 - 10-м году течения болезни, как правило, на фоне клинико-гематологической компенсации, полученной в результате проведенной иммуносупрессирующей терапии, пароксизмальная ночная гематурия диагностируется в 9-13% случаев Риск развития острого лейкоза в течение 10 лет после иммуносупрессивной терапии сохраняется у 6 - 10% больных. Аплазия кроветворения может сопутствовать ряду лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных, в первую очередь, Т-клеточной пролиферацией.

Клиническая картина АА определяется развитием трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении и проявляется в виде анемического синдрома (бледность кожных покровов, жалобы на слабость, одышку, сердцебиение), геморрагического синдрома (геморрагические высыпания на коже, слизистых полости рта, носовые и десневые кровотечения, кровоизлияния в склеры, на глазном дне и другой локализации, маточные и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия), а также частых инфекционных осложнений: от локальных воспалительных процессов (отит, ангина, пиелит и др.) до пневмоний и сепсиса различной этиологии. При АА лимфатические узлы, селезенка и печень не увеличены. Увеличение размера печени и селезенки (при пальпации и ультразвуковом исследовании) возможно в случаях гепатитассоциированной АА или АА, связанной с лимфопролиферативным заболеванием или лейкозом. В анализах периферической крови выявляется анемия различной степени, чаще нормохромная, макроцитарная, ретикулоцитопения, лейкоцитопения, обусловленная гранулоцитопенией, относительный лимфоцитоз (абсолютное количество лимфоцитов у большинства больных остается нормальным) и тромбоцитопения. В зависимости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопении выделяют нетяжелые, тяжелые и очень тяжелые формы АА. К тяжелым АА относят заболевания, при которых в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5 x 10⁹/л, тромбоцитов 20,0 x 10⁹/л. Когда количество гранулоцитов ниже 0,2 x 10⁹/л, диагностируется очень тяжелая форма. Эта классификация позволяет прогнозировать течение болезни, ответ на лечение и необходимый объем иммуносупрессивной терапии. В костном мозге у большинства больных имеет место уменьшение количества гранулоцитарных клеток, при этом выявляется относительный лимфоцитоз. Количество эритрокариоцитов может быть резко снижено или даже увеличено и в этих случаях в эритроидных клетках могут обнаруживаться признаки дизэритропоэза. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать или их количество значительно снижено. При гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия) - картина аплазии кроветворения: диффузное заполнение костно-мозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток, в ряде случаев отмечается полное исчезновение последних.

Трепанат при АА

При биохимическом анализе выявляется повышенное содержание сывороточного железа, увеличение насыщения трансферрина. Повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина в сыворотке может наблюдаться АА, связанных с наличием у больного острого или хронического гепатита.

Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия). Наличие аплазии по данным трепанобиоптата (преобладание жировой ткани над деятельным костным мозгом) в сочетании с трехростковой цитопенией (анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения) и признаками угнетения кроветворения по данным миелограммы дает основание диагностировать АА. При этом необходимо проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной АА или синдрома аплазии кроветворения (СКВ и другие коллагенозы, милиарный туберкулез, хронический гепатит и другие вирусные инфекции, метастазирующие солидные опухоли, ПНГ, ОЛ, злокачественные лимфопролиферативные заболевания).

Лечение. Основное направление в терапии АА в настоящее время - иммуносупрессия как самостоятельный метод лечения, используемый с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток, так и в сочетании с трансплантацией костного мозга, способствующей количественному восстановлению пула клеток - предшественниц нормального гемопоэза. Трансплантация костного мозга (ТКМ) проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелой и очень тяжелой формой АА в сочетании с интенсивными режимами предтранс-плантационной подготовки и посттрансплантационного ведения (циклоспорин А). Этот метод лечения позволяет добиться длительной выживаемости большинства больных АА. По данным, опубликованным Европейской рабочей группой по изучению ТКМ и АА, 5-летняя выживаемость составляет 72%. Эффективность ТКМ зависит от возраста больного. Как правило, гистосовместимого донора костного мозга имеют только 25% больных. Эффективность ТКМ от неродственного донора до настоящего времени остается невысокой. Отсутствие в большинстве случаев гистосовместимого донора костного мозга и высокий риск развития тяжелой вторичной болезни препятствуют широкому использованию ТКМ при лечении больных АА.

Для большинства взрослых больных АА терапией выбора является комбинированная иммуносупрессивная терапия, которая предполагает одновременное или последова-тельное применение нескольких методов иммуносупрессии. Ведущую роль в программах лечения АА играет антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). В клинической практике используются два типа иммуноглобулинов: антилимфоцитарный и антитимоцитарный. Это поликлональные иммуноглобулины G, содержащие главным образом антитела к мембранным антигенам Т-лимфоцитов, а также антитела к В-лимфоцитам, NK-клеткам и моноцитам, получаемые из сыворотки животных (лошадиной, кроличьей и козьей), иммунизированных лимфоцитами или тимоцитами здоровых доноров. Механизм действия АЛГ неоднозначен. Считается, что основным и наиболее важным является его иммуносупрессивный эффект, обусловленный цитотоксическим действием, направ-ленным против Т-лимфоцитов. Введение АЛГ может сопровождаться аллергическими реакциями в виде лихорадки, озноба, эритематозной или уртикарной сыпи, которые, как правило, купируются кортикостероидными и антигистаминными препаратами. В случаях развития тяжелых аллергических осложнений (бронхоспазм, гипотония, отек Квинке) введение иммуноглобулина прекращается. Более чем у половины больных через 5 - 20 дней после начала курса развивается сывороточная болезнь, сопровождающаяся лихорадкой, сыпью, кожным зудом, полиартралгиями, миалгиями. У некоторых больных течение сывороточной болезни может осложняться повышением артериального давления, тошнотой, желудочно-кишечными расстройствами, лим-фаденопатией. Может иметь место транзиторное повышение активности трансаминаз. В редких случаях развиваются иммунная тромбоцитопения и иммунная гемолитическая анемия. Токсичность АЛГ контролируется кортикостероидными гормонами и антигистаминными средствами. Рекомендуется перед введением препарата проведение внутрикожных тестов с противостолбнячной сывороткой. Вторым необходимым компонентом современных комбинированных иммуносупрессивных программ при АА является циклоспорин А (СуА), обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия СуА связан с блокированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов. Клинические исследования показали, что СуА эффективен у 50% больных АА, не ответивших ранее на терапию АЛГ, или при рецидивах заболевания. Результаты многолетнего исследования, проведенного в ГНЦ РАМН, свидетельствуют о том, что эффективность СуА зависит от тяжести болезни, продолжительности курса лечения и значительно повышается при использовании СуА на 2-м этапе лечения после антилимфоцитарного глобулина или спленэктомии. При продолжительности курса лечения не менее 12 месяцев СуА оказался эффективным у 64% больных тяжелыми АА и у 94% - нетяжелыми. Полная или частичная ремиссия была получена у 65% больных, ответивших на лечение. Лучший ответ достигается при назначении первоначально высоких доз. На фоне приема СуА возможно развитие таких осложнений, как повышение артериального давления, нарушение функции почек (олигурия, повышение креатинина крови) и печени (гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз), желудочно-кишечного тракта; часто наблюдаются гиперплазия десен, реже - гинекомастия, гипертрихоз, в редких случаях - неврологическая симптоматика в виде эпилептиформных приступов. Следует отметить, что все токсические осложнения, как правило, купируются при снижении суточной дозы препарата. Прием СуА должен контолироваться динамическим наблюдением за показателями креатинина крови, билирубина, трансаминаз, электролитов (калий, кальций, магний), а также обязательным определением содержания СуА в сыворотке. В настоящее время разрабатываются программы интенсивной терапии, содержащие различные комбинации имуносупрессивных и стимулирующих кроветворение препаратов, в частности, колониестимулирующие факторы. Однако отношение к использованию гемопоэтических ростовых факторов в лечении АА неоднозначно, при этом большинство гематологов, занимающихся этой проблемой, считает, что применение колониестимулируюих факторов в качестве первоначальной монотерапии при АА не оправдано и даже опасно. Вопрос об использовании ростовых факторов и их действительной эффективности при АА у взрослых больных, особенно при тяжелых формах, можно считать еще не решенным и требующим дальнейших контролируемых исследований. Кортикостероидные гормоны в современных программах лечения больных АА используются ограниченно. Они включаются в различные режимы терапии с целью уменьшения токсичности АЛГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни. При этом, как правило, речь идет о низких дозах кортикостероидов. Недопустима длительная монотерапия корти-костероидами, особенно на первых этапах лечения, так как такая тактика способствует развитию тяжелых осложнений, затрудняющих проведение полноценной терапии. Андрогены, обладающие, как известно, стимулирующим воздействием преимущественно на эритропоэз и многие годы до введения в клиническую практику антилимфоцитарного глобулина и ТКМ широко назначавшиеся при АА, самостоятельного значения в современной терапии не имеют. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с АЛГ у части больных возможно улучшает ответ на лечение, но не приводит к повышению выживаемости. Развитие тяжелых осложнений, связанных с гепатотоксичностью андрогенов, затрудняет дальнейшую терапию и снижает ее эффективность. Еще одним иммуносупрессивным агентом, используемым в лечении и имеющим в основном историческое значение, является циклофосфан (циклофосфамид). Эффективность таких режимов изучалась в конце 70 - 80-х годов до появления в гематологической практике СуА, при этом в большинстве работ отмечена низкая эффективность циклофосфана у больных АА, особенно при тяжелых формах. Но получены и положительные результаты лечения малыми дозами циклофосфана больных после спленэктомии. В течение многих лет до начала применения ТКМ и иммуносупрессивной терапии одним из наиболее распространенных методов лечения была спленэктомия, механизм положительного действия которой на течение АА до сих пор четко не определен. Известно, что селезенка участвует в гуморальном и клеточном иммунном ответе (образование антител, лимфокинов, макрофагальная реакция и др.), выполняет гемопоэтическую функцию (лимфоцитопоэз), в ней происходит деструкция состарившихся или измененных клеток крови, депонирование эритроцитов и тромбоцитов. Считается, что удаление органа, в котором происходит повышенное разрушение клеток крови и их депонирование, улучшает эффективность заместительной гемотрансфузионной терапии. Возможно, что механизм влияния спленэктомии на течение анемии связан с тем, что в результате удаления селезенки удаляется большая масса активированных лимфоидных клеток, участвующих в развитии АА. В дальнейшем было доказано, что включение спленэктомии в программу современной терапии оказывает положительное влияние на эффективность лечения как больных нетяжелой, так и тяжелой АА, при этом положительный ответ наблюдается у 64% больных, не ответивших на предшествующую терапию АЛГ и СуА как дополнительного метода лечения больных, не ответивших на АЛГ и СуА, спленэктомия может оказать положительное влияние на течение болезни и является вспомогательным методом лечения в тех случаях, когда иммуносупрессивная терапия мало эффективна. Таким образом, спленэктомия в настоящее время может рас-сматриваться как один из этапов программного лечения больных АА и осуществляться в первую очередь больным, не ответившим или отвечающим медленно на АЛГ и СуА в течение 3 - 6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии, а также в тех случаях, когда курс лечения АЛГ не может быть реализован вследствие непереносимости препарата или его временного отсутствия. Эффективность иммуносупрессивной терапии во многом зависит от качества поддерживающей терапии: компонентами крови (трансфузии эритроцитной, тромбоцитной масс, СЗП), использования плазмафереза или плазмообмена для купирования геморрагического синдрома при рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов, а также в тяжелых случаях сывороточной болезни, антибиотической, противогрибковой и противовирусной терапии, назначенной с учетом выявленного инфекционного агента. Вопрос о выборе тактики лечения в каждом конкретном случае должен быть решен в момент установления диагноза АА. Длительная комбинированная иммуносупрессивная терапия способствует развитию стойкого положительного ответа на лечение, позволяет улучшить длительную выживаемость больных АА и в первую очередь тяжелых больных.

В качестве алгоритма программы комбинированной терапии взрослых больных АА может быть рекомендована следующая тактика лечения.

1-й этап лечения. Протокол применения антилимфоцитарного глобулина (АЛГ).

За 2 дня до начала введения АЛГ назначают дифлюкан 200 мг/сутки, ципрофлоксацин 250 мг/сутки per os или низорал 200 мг/сутки и бисептол 960 мг х 2 р/сутки per os и принимаются в течение 3 недель; преднизолон 30 мг/сутки per os. Лечение проводится в асептических условиях одноместной палаты в течение 30 дней. Ежедневно в течение 5 дней АЛГ по 20 мг/кг в/в капельно в течение 12 часов; преднизолон 60 мг и антигистаминные препараты в/в капельно 2 р/сутки (до и после АЛГ); тромбомасса (ежедневно при уровне тромбоцитов менее 20 x 10⁹/л и при наличии геморрагического синдрома); эритроцитная масса (при гемоглобине менее 80 г/л). Курс терапии АЛГ у больных с тяжелыми формами с эпизодами немотивированной лихорадки или доказанными инфекционными осложнениями в предшествующий период проводят на фоне внутривенного введения антибиотиков. С 15-го дня курса - постепенное снижение суточной дозы преднизолона (при отсутствии или после исчезновения клиники сывороточной болезни). На 30 день курса - отмена преднизолона.

2-й этап лечения. Протокол применения циклоспорина А (СуА).

СуА назначается на 2-м этапе лечения через 2 недели (возможно одновременно с АЛГ) после курса АЛГ или спленэктомии (в случаях, когда операция выполняется на 1-м этапе лечения из-за непереносимости АЛГ). Первоначальная доза СуА 10 мг/кг/сутки. В дальнейшем доза корригируется в зависимости от индивидуальной переносимости препарата (снижение суточной дозы СуА проводится при повышении содержания в сыворотке больного мочевины, креатинина, билирубина, а также при появлении клинических симптомов его токсичности). Средняя суточная доза на протяжении курса лечения колеблется в пределах 4-5 мг/ кг. Продолжительность курса не менее 12 месяцев.

3-й этап лечения. Спленэктомия или повторные курсы АЛГ включается в программу лечения больных, не ответивших или ответивших недостаточно активно на предшествующую терапию на 3 - 6-м месяце лечения. Лимфоцитаферез проводится в случаях недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии (АЛГ, СуА и спленэктомии). Курс лечения включает 5 - 7 сеансов (1 - 2 раза в неделю). Лимфоцитаферез может проводиться на фоне приема СуА.

Профилактика и реабилитация. Необходимо рассказать больным о том, что одним из основных методов лечения тяжелой апластической анемии является трансплантация костного мозга. Наиболее благоприятны трансплонтации от однояйцевых близнецов. Одним из тяжелых осложнений является вторичная болезнь «трансплантант против хозяина» в виде поражения кожи, печени, ЖКТ, для профилактики которой используют иммунодеперессант циклоспорин А. При помощи трансплантации костного мозга удается помочь более чем половине больных тяжелой апластической анемией. При хронических формах гипопластической анемии пргноз более благоприятен, иногда даже удается восстановить трудоспособность больных.

Пример диагноза. Диагноз: Апластическая анемия, хроническое течение (острое, подострое) в стадии обострения. Спленэктомия (указать дату). Осложнения: Вне-больничная пневмония справа, нижнедолевая, тяжелое течение.

Анализ крови при апластической анемии характеризуется нормохромной тяжелой анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией (панцитопенией). В формуле снижено число гранулоцитов и увеличено число лимфоцитов. СОЭ ускорена. Резко снижено число ретикулоцитов. Анализ крови:эритроциты 1,32 х 10¹² гемоглобин 42 г/л цв. показатель 1,0 тромбоциты 4,4 х 10⁹ лейкоциты 1,2 х 10⁹ ретикулоциты 0,2 % формула: палочкоядерные нейтрофилы 1 % сегментоядерные нейтрофилы 8 % лимфоциты 87 % моноциты 3 % эозинофилы 1 % СОЭ 66 мм. Ответ к анализу. Тяжелая нормохромная анемия, выраженная лейкопения и тромбоцитопения, в формуле гранулоцитопения. резко ускорена СОЭ. Таким образом, можно оценить показатели как панцитопению с лимфоцитозом. Диагноз: апластическая анемия

Наследственные гемолитические анемии.