Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Важнейшими представителями большого класса пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами является пиразол, имидазол, тиазол, оксазол и изооксазол. Все эти соединения являются ароматическими и содержат пиридиновый атом азота в качестве одного из гетероатомов и называются азолов. Все приведенные гетероциклы является ароматическими системами. Наличие пиридинового атома азота придает им основных свойств. В отличие от пирролу и фуранов они не являются ацидофобнимы.

Появление второго гетероциклического атома уменьшает электронную плотность ароматического ядра и снижает активность указанных гетероциклов в реакциях электрофильного замещения по сравнению с пиррол фуранов и тиофена.

Наиболее известным производным пиразола является пиразолона-5. Ядро пиразолона-5 входит в структуру лекарственных препаратов антипирина, амидопирина и анальгина. Все они применяются в медицине как жаропонижающее и болеутоляющее средства.

Важное значение среди производных имидазола имеют алкалоид пилокарпин,  -аминокислота гистидин и биогенный амин - гистамин. Хлороводородная соль гистидина применяется при лечении гепатитов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Гистамин участвует в регуляции жизненно важных функций организма. Выделяясь в организм при патологических состояниях, свободный гистамин проявляет высокую биологическую активность. Известен ряд лекарственных препаратов на основе имидазола, имеющих противогрибковое, антибактериальное, аналептическое действие: микоспор, клотримазол, миконазол, метронидазол и др.

Бензимидазольний цикл входит в состав некоторых природных лекарственных веществ (витамина В12), а также синтетических, например дибазола. Производными тиазола является сульфаниламидные препараты норсульфазол и фталазол, а также целая группа природных и полусинтетических препаратов - пенициллины. Все они обладают антимикробным действием.

Изучение пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами, умение интерпретировать их химическое строение и свойства нужны студенту фармацевтического факультета для изучения таких дисциплин, как фармацевтическая химия, токсикологическая химия, фармакология. Они дают возможность определить взаимосвязь между их строением и действием на организм, разрабатывать и совершенствовать новые методы синтеза лекарственных веществ.

 

цели обучения

Общая цель: Уметь использовать химические свойства пятичленных гетероциклических соединений с двумя гетероатомами, опираясь на строение их молекул для использования полученных знаний-умений на следующих кафедрах для определения физико-химических показателей лекарственных средств.

Конкретные цели.

Уметь:

1. Составлять названия пятичленная гетероциклических соединений с двумя гетероатомами и их производных
2. Составлять схемы извлечения
3. Составлять уравнения реакций, характерных для пятичленная гетероциклических соединений с двумя гетероатомами, используя данные о химических свойствах.

 

содержание обучения

1. Основные теоретические вопросы:

1. Номенклатура и способы добывания пиразола, имидазола, тиазола, оксазола и изооксазола.
2. Ароматичность пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами.
3. Физические и химические свойства пиразола, имидазола и тиазола:

– амфотерность и азольные таутомерия диазолин;

– основность и нуклеофильность тиазола;

– взаимодействие с электрофильными реагентами;

– восстановление;

– окисления.

1. ПИРАЗОЛОНА-5: добыча, таутомерные превращения, химические свойства, производные.
2. Бензимидазол: добыча, таутомерные превращения, химические свойства, производные
3. 2-аминотиазол: добыча, таутомерные превращения, химические свойства, производные
4. оксазол изооксазол: добыча, химические свойства.

2. Основные термины и их определения:

пиразол имидазол тиазол оксазол изооксазол

Общее название пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами - азолов. Все они имеют ароматический характер. Все содержат пиридинового атом азота, который для образования ароматического секстета предоставляет только один р-электрон. Пиразол, имидазол содержат пирольный атом азота, который на образование ароматического секстета предоставляет пару электронов. Все азолы не является ацидофобнимы.

Азолы - вещества с высокими температурами плавления и кипения, хорошо растворимые в полярных растворителях и плохо - в неполярных.

Все азолы имеют слабые основные свойства за счет неподеленной пары электронов атома азота пиридинового типа. При взаимодействии с минеральными кислотами они образуют соли:

Пиразол и имидазол помимо основных свойств, обнаруживают и слабо кислотные свойства за счет атома азота пиррольного типа. Они являются амфотерными соединениями и способны образовывать соли как с минеральными кислотами, так и со щелочами:

Для пиразола и имидазола характерна азольные таутомерия, обусловленная перемещением атома водорода NH-группы к атому азота пиридинового типа:

В результате таутомерных преобразований положение 3 и 5 в молекуле пиразола и 4 и 5 в молекуле имидазола становятся равноценными.

ПИРАЗОЛ

Способы получения

1. Присоединение диазоалканив в алкинов. Реакцию используют для получения пиразола и его производных. Пиразол получают в результате реакции присоединения диазометана к ацетилена:

2. Взаимодействие гидразина, алкиларил гидразинов с 1,3-карбонильными соединениями. Этот способ применяют для получения гомологов пиразола. При взаимодействии гидразина с ацетилацетоном образуется 3,5 диметилпиразол:

Химические свойства

1. Кислотность и основность. За счет атома азота пиридинового типа пиразол проявляет основные свойства, а за счет атома азота пиррольного типа - слабые кислотные свойства.

2. Реакции с электрофильными реагентами.

Алкилирование, ацилирование пиразола протекает обычно с образованием продуктов N -замещения:

Реакции электрофильного замещения с сильными электрофильными реагентами (нитрование, сульфирование, галогенирование) происходят преимущественно по положению 4. Поскольку пиразол не имеет ацидофобних свойств, его нитрования и сульфирования проводят концентрированными азотной и серной кислотами соответственно:

3. Реакции восстановления. В зависимости от условий образуется продукт частичного гидрирования - пиразолона или полностью восстановлено производное - пиразолидин:

пиразолин

пиразолин

Производные пиразола

Структура пиразолона-5 лежит в основе многих лекарственных препаратов. Важнейшим производным пиразолона-5 является 3-метил-1-фенилпиразолон-5, который является полупродуктом для получения лекарственных препаратов жаропонижающего и болеутоляющего действия - антипирина, амидопирина, анальгина.

Имидазола

Получают имидазол с глиоксаля, аммиака и формальдегида. Поэтому имидазол иногда еще называют глиоксамином.

Химические свойства

Имидазол проявляет амфотерные свойства.

Алкилирование и ацилирование протекает по пиридинового атома азота.

Нитрования и сульфирования протекают преимущественно по четвёртому положение.

С бромом в воде или хлороформе имидазол легко образует трибром производное.

Имидазольний цикл устойчив к действию окислителей и восстановителей. Однако под действием Н2О2 происходит разрушение цикла с образованием оксамиду:

БЕНЗИМИДАЗОЛА

Бензимидазол является конденсированной гетероциклических системой, которая состоит из имидазольного и бензольного ядер. Получают бензимидазол и его производные конденсацией о фенилендиамина с кислотами:

Химические свойства:

1. Подобно имидазола проявляет амфотерный характер.

2. Характерная азольные таутомерия.

3. Реакции алкилирования протекает по "пиридинового" атома азота.

4. Реакции нитрования и сульфирования идут с участием бензольного ядра (в положение 5):

Производным бензимидазола является лекарственное ггрепарат дибазол. Дибазол имеет сосудорасширяющее, спазмолитическое и гипотензивное действие.

ТИАЗОЛ

Основным методом синтеза тиазола и его производных является синтез Ганча. Взаимодействие амида тиомурашинои кислоты с хлоруксусной альдегидом прзводить к образованию тиазола:

Химические свойства:

1. Наличие атома азота пиридинового типа предоставляет тиазола основные свойства (взаимодействие с НС1).

2. Алкилирования по атому азота пиридинового типа.

3. Реакции электрофильного замещения по 5-му положению:

4. Реакции нуклеофильного замещения протекают по положению 2:

1. Тиазол трудно окисляется и восстанавливается.

3. Граф логической структуры

ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЫ С ДВУМЯ ГЕТЕРОАТОМАМИ:

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДН

Пиразолон-5

Бензимидазол

2-аминотиазол

СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

АМФОТЕРНОСТЬ

ТАУТОМЕРИЯ

РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕНИЯ

ОКИСЛЕНИЕ

Электрофильное

Нуклеофильное

ВОССТАНОВЛ

СИНТЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Антипирин, амидопирин, анальгин.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ДЛЯ ИДЕНТИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

 

4. Источники информации

1. Органическая химия. Учебник для высших фармацевтических учебных заведений. В 3 кн. / В.П. Черных, Б.С., Зименковський И.С., Гриценко. - Харьков: Основа, 1997. - Кн. 3 - с. 48-62.

2. Лекции по органической химии В.П. Черных: Учеб. пособие для студ. вузов. – Х.: Издательство НФаУ: Золотые страницы, 2005, с. 355-368.

3. Общий практикум по органической химии / В.П. Черних и др. - Харків: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002. – с. 338-343.

1. Сборник тестов по органической химии/ Под ред. В.П.Черных. – Харків 2005, с. 244-264..

 

 

Ориентировочная основа действий (ООД)