Процессы диазотирования и нитрозирования

Вследствие очень высокой реакционной способности диазо- и нитрозосоединения часто используются в качестве промежуточных продуктов. Реакции диазотирования и нитрозирования, а также реакции превращения диазоединений являются весьма важными в технологии лекарственных веществ.

Реакции диазотирования и нитрозирования относятся к реакциям электрофильного замещения. Общая схема реакции диазотирования первичных ароматических аминов, в результате которой получают диазосоединения, такова:

 

 

Реакцию обычно осуществляют в водном растворе действием солей азотистой кислоты в присутствии минеральной кислоты (HCl и H₂SО₄).

В результате реакции образуются водные растворы (или суспензии) солей диазония.

Соли диазония очень реакционно-способные соединения и могут вступать в разнообразные реакции. Хранить их долго нельзя и только при низких температурах. Реакции диазотирования обычно проводят при 0-5⁰С, иногда при 20-30⁰С. Полученные растворы диазосоединений сразу направляют для проведения последующих превращений. Кроме растворов диазосоединений используют также их суспензии, иногда влажные пасты. В сухом состоянии соли диазония взрывоопасны.

При диазотировании 1 моль ароматического амина используют 1моль нитрита натрия. Эта реакция протекает количественно, поэтому ее применяют для количественного определения ароматических аминов. Количество используемой минеральной кислоты обычно составляет от 2,5 до 4 моль на 1 моль амина. Избыток кислоты нужен для того, чтобы воспрепятствовать образованию диазоаминосоединений со свободным исходным амином.

 

 

Кроме того, при большом избытке кислоты повышается устойчивость диазосоединений.

Обычно к полученному раствору или суспензии ароматического амина в разбавленной минеральной кислоте при охлаждении и перемешивании прибавляют раствор нитрита натрия. В конце диазотирования должен быть небольшой избыток нитрита натрия. Его определяют по темно-синему окрашиванию йодкрахмальной бумажки (фильтровальная бумага, пропитанная раствором йодистого кали в крахмальном клейстере).

Там проходят следующие реакции:

 

 

или суммарно:

 

2KJ + 2HCl + 2HNO₂ → J₂ + 2NO + 2KCl + 2H₂O

 

В конце диазотирования остающийся в реакционной массе небольшой избыток азотистой кислоты обычно удаляют. Для этого добавляют мочевину, которая быстро реагирует с азотистой кислотой с образованием газообразных продуктов:

 

 

Скорость диазотирования зависит от растворимости ароматического амина или его соли в реакционной среде. Хорошо растворимые соли аминов бензольного ряда диазотируются легко. Диазотирование проводят в стальных аппаратах, выложенных внутри кислотоупорной плиткой. Охлаждение реакционной массы осуществляют, загружая в аппараты лед или подавая рассол в змеевик, находящийся в аппарате.

 

Механизм реакции диазотирования

Атакующими электрофильными агентами являются частицы, образующиеся при взаимодействии минеральной кислоты с азотистой кислотой. Такими частицами являются катион нитрозонияNO⁺, галоидный нитрозил NOHal, азотистый ангидрид N₂O₃, нитрозацидий-катион H₂NO₂⁺. Образование активных частиц протекает в соответствии с уравнениями:

 

HNO₂ ↔ H⁺ + NO₂^-

 

HNO₂ + H⁺ ↔ H₂NO₂⁺ (ON-⁺OH₂)

 

NO₂^- + H₂NO₂⁺ ↔ H₂O + N₂O₃ (ON-NO₂)

 

H₂NO₂⁺ + Hal^- ↔ NOHal + H₂O

 

H₂NO₂⁺ ↔ H₂O + NO⁺

 

При проведении реакции в соляной кислоте основным диазотирующим агентом является хлористый нитрозил NOCl, а при проведении реакции в среде серной кислоты – азотистый ангидрид N₂O₃. Нитрозоний-катион в основном образуется в концентрированной серной кислоте. По электрофильной активности диазотирующие агенты можно расположить в ряд:

 

ON⁺>H₂NO₂⁺>NOCl³NOBr>N₂O₃>HNO₂

 

Взаимодействие первичных ароматических аминов с диазотирующими реагентами протекает по схеме

 

 

Вторичные ароматические амины реагируют с образованием N-нитрозосоединений:

 

 

Они могут изомеризоваться в орто- и пара-нитрозосоединения:

 

 

Третичные амины образуют пара-нитрозопроизводные сразу:

 

 

Продукт обычно выделяется в виде осадка интенсивно желтого цвета. Образует соль такого строения:

 

Лимитирующей стадией процесса диазотирования является нитрозирование. Амин вступает в реакцию в виде свободного основания. Так как амин находится в состоянии динамического равновесия с солью

 

 

реакция идет только за счет свободного основания.

 

Условия проведения процесса

Основными факторами, определяющими процесс диазотирования в водной среде, являются температура, pH и соотношение реагентов.

Температура. Обычно диазотирование проводят при довольно низких температурах (от 0 до 5⁰С), так как с повышением температуры увеличивается скорость разложения соли диазония и уменьшается выход целевого продукта. Низкая температура также способствует растворимости азотистой кислоты. Реакция экзотермическая и требует отвода тепла.

Кислотность среды. Во время диазотирования и в его конце раствор должен иметь рН не более 2.

Концентрация нитрита. Обычно используют 10-20%-ный раствор. Избыток нитрита вредит процессу. По окончании процесса реакционная масса должна давать слабую реакцию на азотистую кислоту (фиолетовое окрашивание йодкрахмальной бумажки).

Перемешивание. Требуется интенсивный отвод тепла для поддержания температуры в определенных пределах и точное соотношение реагентов, поэтому необходимо интенсивное перемешивание реакционной массы. Обычно используют быстроходные мешалки (пропеллерные или турбинные).

 

Превращение диазосоединений

Диазосоединения являются одними из наиболее реакционно-способных соединений. Они участвуют в разнообразных превращениях, которые можно разделить на 2 группы: реакции без выделения азота с образованием азотосодержащих продуктов и реакции с выделением азота, в ходе которых диазогруппа замещается другим заместителем. Например, водородом, галогеном, гидрокси- или CN-группой, арильными остатками.

Из реакций первой группы практическое значение имеют реакции получения арилгидразинов при действии на соли диазония различных восстановителей.

 

 

Обычно для получения арилгидразинов соль диазония обрабатывают солями сернистой кислоты (смесь сульфита и гидросульфита натрия).

Иногда для полного восстановления диазогруппы к реакционной массе добавляют некоторое количество цинковой пыли.

В промышленности так получают фенилгидразин, 4-гидразинобензол-1-сульфокислоту и другие вещества, которые являются промежуточными продуктами при получении лекарственных веществ.

 

 

Одной из важнейших реакций диазосоединений является реакция азосочетания. Эта реакция, в результате которой образуются азосоединения, происходит между диазосоединениями и азосоставляющими.

В качестве последних чаще всего используются ароматические амины и фенолы. Способность этих соединений к азосочетанию обусловлена наличием сильно электронодонорных групп ОН и NH₂, которые создают частичные отрицательные заряды в орто- и пара-положениях ароматического ядра. В эти места и вступают катионы диазония:

Азосочетание является реакцией электрофильного замещения. Диазосоединения участвуют в этой реакции в форме катиона диазония. Фенолы и нафтолы вступают в сочетания в ионизированной форме (фенолят-ион), а амины – в виде свободных оснований. Соли аминов не вступают в реакцию азосочетания, так как группа NH₃⁺ не является донором, она - акцептор и дезактивирует ароматическое ядро.

Сочетание с фенолами и нафтолами обычно проводят в слабощелочной среде. Сочетание с аминами ведут в слабокислой среде (уксусная кислота). В этих условиях значительная часть амина находится в основной форме.

Азосочетание ведут при низких температурах, чтобы не было разложения соли диазония. Реакция проходит необратимо и до конца. Продукт реакции обычно нерастворим и его отфильтровывают.

При нагревании растворов солей диазония, в зависимости от условий проведения процесса, диазониевая группа может замещаться на гидроксил, галоген и другие нуклеофильные группы. Схема этих реакций может быть представлена в таком виде:

 

Лимитирующей стадией является отщепление азота от катионов диазония. Вторая стадия проходит быстро и скорость ее не зависит от концентрации нуклеофила.

К числу важнейших реакций этого типа относится замещение диазониевой группы гидроксилом:

 

 

Реакцию проводят при кипячении водного сернокислого раствора соли диазония. В качестве катализатора используют медный купорос.

Наибольшее значение имеет замещение диазогруппы атомом хлора, реже атомом брома. Так получают ряд замещенных ароматических соединений, которые нельзя получить иным путем.

Диазониевая группа замещается галогеном, если реакцию проводят в растворе соответствующейгалогеноводородной кислоты в присутствии закисной соли меди (Cu₂Cl₂ или Cu₂Br₂)

Аналогично, в присутствии закисной соли меди, действуя на соль диазония цианистым натрием можно заменить диазониевую группу на группу СN

 

 

Реакция обычно протекает при температуре менее 100⁰С. Перед смешением с раствором цианида раствор соли диазония следует нейтрализовать во избежание выделения очень токсичной цианистоводородной кислоты (HCN).

В специальных условиях возможно замещение диазониевой группы водородом (гидрид-ионом).

 

Реакцию проводят в присутствии восстановителей (Na₂HPO₂, Zn в кислой среде и т.п.)

 

Производство гваякола

Гваякол - (1-окси-2-метоксибензол) производится на химфармзаводах и служит исходным сырьем для производства ванилина, из которого синтезируют противотуберкулезный препарат фтивазид.

Гваякол можно получать по схеме

 

 

Процесс производства гваякола состоит из восьми стадий:

1. приготовление раствора NaNO₂

2. получение сернокислого раствора орто-анизидина

3. диазотирование орто-анизидина

4. приготовление катализатора

5. разложение сернокислой соли орто-диазометоксибензола

6. экстракция гваякола из гваяколовых вод

7. вакуум-перегонка технического гваякола

8. кристаллизация и фильтрация перегнанного гваякола.

После диазотирования орто-анизидина холодный диазораствор постепенно сливают в кипящий раствор медного купороса, подкисленный серной кислотой. Происходит отщепление молекулярного азота с замещением диазогруппы гидроксилом.

В кипящую реакционную массу непрерывно вводят острый пар, с которым гваякол и отгоняется по мере его получения. Это нужно для того, чтобы не произошло возможное азосочетание гваякола с солью диазония.

В этом процессе применяется серная кислота для того, чтобы избежать присутствия в реакционной среде ионов хлора, легко вступающих в реакцию с диазосоединениями, кроме того, при перегонке с водяным паром следует применять нелетучую кислоту.

Конденсат из холодильника после перегонки с паром охлаждается в отстойнике, где разделяется на твердый гваякол и гваяколовую воду, из которой продукт экстрагируют дихлорэтаном. После отгонки дихлорэтана гваякол объединяют, сушат и перегоняют в вакууме, кристаллизуют при 15-20⁰С. Кристаллы отделяют на центрифуге и фасуют.

 

 

Техника безопасности

При проведении реакций диазотирования используют и получают токсичные, горючие и взрывоопасные вещества. Следует исключить их попадание на тело и одежду.

Транспортировку жидких сред производят только трубопроводами. Загрузка и выгрузка должны быть механизированы. Необходима вентиляция и чистота на рабочем месте. При нарушении режима работы могут выделяться токсичные окислы азота. Нельзя высушивать диазосоединения – они взрывоопасны!

 

Процессы алкилирования

Алкилирование - это реакция замещения атома водорода алкильным остатком. В зависимости от того, замещается ли атом водорода в амино-, гидрокси- или меркаптогруппе органических соединений или атом водорода в алифатическом соединении или ароматическом кольце, различают N-алкилирование, О-алкилирование, S- и C-алкилирование.

В химии и технологии лекарственных веществ большое значение имеют реакции электрофильного замещения атома водорода в амино- и оксигруппах. Эти реакции также играют большую роль в жизнедеятельности организма.

Все указанные реакции проходят через промежуточную стадию присоединения электрофильной части (Х⁺) к атому азота, кислорода, серы и углерода с образованием в качестве промежуточного продукта аммониевого, оксониевого и карбониевого иона:

 

 

Чем более основным является амин, тем активнее он вступает в реакции алкилирования. Так как ароматические амины менее основны, чем алифатические, алкилирование их протекает медленнее.

В неионизированном виде фенолы значительно менее нуклеофильны, чем амины, поэтому для повышения их реакционной способности алкилирование проводят в щелочной среде, где образуются активные фенолятные ионы.

 

Продукты алкилирования

При замещении алкилом атома водорода в углеводородном радикале получаются алкилпроизводные, или гомологи исходного вещества. Например, этилированием малонового эфира получают диэтиловый эфир этилмалоновой кислоты и далее – диэтилмалоновой кислоты.

 

 

В результате алкилирования первичного амина получают алкиламины вторичные при замещении 1 атома водорода и третичные – при замещении обоих атомов водорода аминогруппы

 

 

При алкилировании спиртового или фенольного гидроксила образуются простые эфиры (где R = Alk, Ar).

 

Алкилирующие средства

Наиболее распространенными алкилирующими средствами являются сложные эфиры сильныхкислот, которые обменивают свой алкил на подвижный атом водорода или на поставленный вместо него атом металла, превращаясь в исходную кислоту или ее соль:

 

R-H + Alk-An → R-Alk + H-An

 

R-Na + Alk-An → R-Alk + Na-An

 

Обычно в качестве алкилирующих средств применяют сложные эфиры галогеноводородных кислот и серной кислоты, а именно:

галогеналкилы - хлористый метил CH₃Cl, бромистый этил С₂H₅Br, хлористый бензил С₆Н₅СН₂Сl и другие;

кислые эфиры серной кислоты (алкилсерные кислоты) – метилсерная кислота СН₃-О-SO₃H, этилсерная кислота C₂H₅-O-SO₃H и их соли - СН₃-О-SO₃Na- метилсернокислый натрий;

средние эфиры серной кислоты (диалкилсульфаты) – (CH₃)₂SO₄ и (C₂H₅)₂SO₄.

Вместо готовых сложных эфиров часто применяют смесь исходных веществ для их получения, то есть кислот и соответствующих спиртов:

 

CH₃OH + HCl, C₂H₅OH + HCl, CH₃OH + H₂SO₄, C₂H₅ + H₂SO₄.

 

В этом случае кислоту берут в незначительном количестве, так как она выполняет роль катализатора. Наиболее энергично действуют в качестве алкилирующих агентов диалкилсульфаты, которые легко отдают одну из своих алкильных групп. Далее по силе следуют галогеналкилы, из которых

 

AlkJ > AlkBr > AlkCl

 

Для успешного проведения процесса алкилирования требуется абсолютно безводная среда.

Наиболее слабые алкилирующие агенты, требующие повышенной температуры, - это алкилсерные кислоты.

 

Алкилирование аминов

Для N-алкилирования применяют спирты, галоидные алкилы, эфиры. В общем виде реакции N-алкилирования можно изобразить так:

 

RNH₂ + AlkX → RNHAlk + HX

 

RNHAlk + AlkX → RN(Alk)₂ + HX

 

Так в результате алкилирования обычно получается смесь вторичного и третичного аминов.

Алкилирование ароматических аминов спиртами обычно проводят в присутствии минеральных кислот (чаще всего HCl и H₂SO₄). Серную кислоту загружают из расчета 0,05-0,3 моля на 1моль амина, соляную кислоту берут в большем количестве - до 1 моля на 1 моль амина.

Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она протонирует спирт, в результате получается активный катион AlkOH₂⁺. Он легко дегидратируется, давая карбониевый катион, вступающий в реакцию с ароматическим амином:

 

 

Спирт для реакции берут в избытке, особенно для получения третичных аминов.

Алкирование спиртами ведут в автоклаве при давлении более 3 МПа и температуре 180-220⁰С. Например, диметиланилин получают при нагревании 3,2 моля метанола и 0,1 моля серной кислоты на каждый моль анилина при температуре 205-215⁰С и давлении 3 МПа в течение 6 часов.

 

 

Алкилирование ароматических аминов спиртами может протекать и в паровой фазе при температуре 300-400⁰С с катализатором Al₂O₃.

Алкирование простыми эфирами

Реакцию осуществляют, пропуская смесь паров амина и эфира при температуре 250-350⁰С через катализатор Al₂O₃, ThO₂, TiО₂, ZrO_2.

Например: