Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хромосомной патологии человека и проявляется трисомией по 21-й паре хромосом. Заболевание встречается с частотой 1 из 700-800 новорожденных. Простая трисомия составляет около 95 % от общего числа больных с синдромом Дауна, а 4 % приходится на транслакационный вариант и 1 % на мозаицизм.
В основе болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я хромосома. При транслакационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.
Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов неразличима. При мозаичном варианте (норма – трисомия) выраженность клинических симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нормального и патологического клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая картина.
Мальчики и девочки с болезнью Дауан рождаются с одинаковой частотой. Масса и длина тела при рождении обычно соответствует здоровому доношенному ребенку. Голова меньших размеров со скошенным затылком. Лицо плоское, с косым монголоидным разрезом глаз, широкой переносицей, маленьким носом, большим языком, часто не вмещающемся во рту. У больных рот полуоткрытый, на губах часто трещины, могут быть аномалии зубов, ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»). Мышцы гипотоничные, живот увеличен, часто имеются врожденные пороки сердца. Грудная клетка деформирована. Умственное развитие больных отстает, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна сопровождается расстройствами эндокринных желез и нарушением обмена веществ.
Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ограничена. Однако при нормализации эндокринных функций коррекции пороков развития продолжительность жизни может быть удлинена.
Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром множественных врожденных пороков развития, сопровождающийся трисомией по 13-й хромосоме. При рождении эти дети имеют малую массу тела, хотя рождаются в срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, типична расщелина губы и неба. Характерна микрофтальмия, помутнение роговицы. Из аномалий костно-мышечной системы наиболее постоянны полидактилия и флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков отмечается криптохормизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.
Синдром Эдвардса. Этот синдром был описан в 1960 году Д. Эдвардсом и впоследствии получил его имя. Его природа генетическая (трисомия-18).
Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:7000. девочки поражаются примерно в 3 раза чаще. Причины преобладания девочек пока не ясны. Трисомия-18практически во всех случаях является следствием нерасхождения 18-й пары хромосом, как правило, на стадии мейоза, иногда на стадии зиготы (мозаицизм), транслокационные формы очень редки.
Дети с этим синдромом рожаются с низкой массой тела, в среднем 2180 г. (норма 3409 г.). Срок беременности иногда удлинен, часто диагностируется многоводие. В половине случаев отмечается маленькая плацента, слабая активность плода, единственная пупочная артерия.
Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса довольно характерны: череп долихоцефалической формы, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины маленькие, низкорасположенные, наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина – короткая, грудная клетка – широкая. Характерно флексорное положение кистей, иногда встречается аплазия большого пальца кисти и лучевых костей, почти в 80 % отмечается «стопа-качалка». Из внешних признаков следует упомянуть спинномозговые грыжи, встречающиеся примерно в 5 % случаев, и расщелины губы (обычно односторонние), обнаруживаемые с той же частотой. Из пороков внутренних органов наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов (90 %) – нарушения межжелудочковой перегородки, клапанные пороки, обычно входящие в состав сложных и комбинированных пороков. Со стороны центральной системы наиболее часто отмечается гипоплазия и аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка. Пороки развития желудочно-кишечного тракта включают в себя дивертикул Меккеля, незавершенный поворот кишечника, атрезию пищевода, атрезию желчного пузыря и желчных ходов. Пороки развития мочевой системы отмечаются более, чем у половины больных: подковообразная, галетообразная или L-образная почка, удвоение мочеточников, клубочковые и канальцевые кисты.
Со стороны половых органов у мальчиков отмечается крипторхизм в 40 % случаев и гипоспадия, а у девочек при гистологическом исследовании яичников – их гипоплазия и задержка созревания примордиальных фолликулов.
Продолжительность жизни у детей с синдромом Эдвардса резко снижена – 60 % больныз умирают в возрасте до 3 мес. До года доживает один ребенок из 10. При мозаичной форме продолжительность жизни значительно выше. Есть описание больной 19 лет. Но все выжившие дети имеют глубокую идиотию.
Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы (описан в 1963 г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низкорасположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.
Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отставанием в умственном развитии и множеством пороков развития. Предположительная диагностика возможна на основании клинической картины, а окончательный диагноз устанавливается только после исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врача-генетика.
Генные болезни
Генные болезни встречаются раньше, чем хромосомные. Диагностика этих заболеваний обычно начинается с анализа клинических и биохимических данных, родословной пробанда, типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования.
3.1. Аутосомно-доминантный тип наследования.
Болезнь Марфана. Это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани. Тип наследования – аутосомно-доминантный. В развитии этого заболевания имеет значение поражение эластина и коллагена, выражающееся в нарушении внутри- и межмолекулярных связей в этих структурах. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие. Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающая аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важную роль в формировании коллагена и эластичных волокон.
Лечение проводят только симптоматическое. Значительные деформации грудной клетки требуют оперативного лечения, что способствует лучшему функционионированию сердца, а также улучшению общего самочувствия, показателей электрокардиограммы.
Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно семь нозологических форм нейрофиброматоза (НФ), среди которых НФ-1 (периферический нейрофиброматоз) занимает ведущее место.
Это одно из наиболее часто встречающихся моногенных заболеваний. В настоящее время подробно изучена его генетика и клиническая картина. Ген НФ-1полностью расшифрован, в нем обнаружено более 100 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены), расположен он на 17-йхромосоме. Более половины случаев заболевания являются результатом новых мутаций.
Это заболевание проявляется с рождения или в первом десятилетии жизни образованием на коже пигментных пятен типа «кофе с молоком», число и размер которых постепенно нарастает. Форма пятен, как правило, овальная, располагаются обычно они на закрытых участках кожи – на груди, спине, животе (пять и более пятен диаметром от 0,5 см у ребенка и шесть и более пятен диаметром от 1,5 см у взрослого позволяют думать о диагнозе НФ-1).
С возрастом у больных на коже появляются мелкие опухоли (нейрофибромы) – от единичных до нескольких сотен. Они могут локализоваться повсюду, в том числе и на слизистых оболочках ротовой полости и языка. Описаны пациенты с числом нейрофибром до 10 000 и более. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливающиеся в кожу – симптом «кнопки звонка». Подкожные узелки располагаются по ходу нервных стволов (округлые бусинки диаметром 1-2 см, подвижные, не прикрепленные к коже). Помимо этого, у некоторых больных развиваются диффузные массивные опухолевидные образования. Почти у всех больных наблюдаются изменения костной системы – кифоз, сколиоз, псевдоартрозы, локальный гигантизм, неспецефические черепно-лицевые аномалии. Веснушки в подмышечных и паховых складках, пятнистая гиперпигментациякожи верхней части груди и промежности относятся также к частым симптомам этого заболевания. В ряде случаев, редко в детском возрасте возможно озлокачествление опухолей.
Затруднения в обучении наблюдаются у 30% больных. Умственная отсталость не глубокая и не прогрессирующая.
3.2. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга). Это заболевание обусловлено биохимическим дефектом превращения аминокислоты фенилаланина. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Больные являются гомозиготами по гену фенилкетонурия, а родители гетерозиготами. Биохимический дефект состоит в ферментном (энзимном) блоке нормального превращения фенилаланина в аминокислоту тирозин из-за недостаточности фермента фенилаланингидроксилазы. Количество фенилаланина в организме накапливается и концентрция его в крови увеличивается в 10-100 раз. Далее он превращается в фенилпировиноградуню кислоту, являющуюся нейротропным ядом.
Накопление фенилаланина в организме идет постепенно, и клиническая картина развивается медленно. В первом полугодии жизни у ребенка бывают срыгивания, могут развиваться дерматиты и судорожные припадки. Судорожный синдром развивается по типу малой эпилепсии. В последующем соматическое развитие ребенка мало страдает, но психическое развитие, моторика все больше отстают или деградируют. Только 0,5 % больных сохраняют нормальный интеллект. В характере выявляется импульсивность, резкая возбудимость, склонность к агрессии.
Почти все дети блондины с голубыми глазами. С мочой и потом выделяются продукты обмена фенилаланина (фенилуксусная кислота) и от ребенка исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Частота этого заболевания составляет 1 на 5600 новорожденных.
Исключение из питания фенилаланина с первых месяцев жизни способствует нормальному развитию ребенка. В настоящее время все новорожденные обследуются на уровень фенилаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографического метода определяют содержание данной аминокислоты.
Реже используется проба Феллинга: к 2-5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 10 % раствора треххлористого железа. Появление сине-зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и ребенок должен быть обследован количественными методами для установления окончательного диагноза.
Галактоземия. Это заболевание характеризуется накоплением в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов. Наследуется галактоземия по аутсомно-рецессивному типу, частота патологии составляет 1 из 16000.
Галактоза является составной частью молочного сахара лактозы, при гидролизе которой в пищеварительном тракте образуются глюкоза и галактоза. Галактоза тормозит всасывание глюкозы и этим создаёт углеводную среду в кишечнике. Она необходима для миелинизации нервных волокон. Однако избыточные её количества для организма нецелесообразны, и поэтому она превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1-фосфат-уридил-трансферазы. При низкой активности этого фермента происходит накопление галактоза-1-фосфата, который оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталик глаз.
Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание), развитием гипотрофии. Печень увеличивается, при пальпации она плотная, появляется желтуха, нарастают признаки печёночной недостаточности. Обнаруживается помутнение хрусталика глаза (катаракта). При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени. У выживших отмечается резкое отставание психомоторного развития, гепатомегалия, катаракта. Наиболее точным методом диагностики галактоземии является исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1-фосфата и галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, галактозы в крови и моче, где уровни её увеличены.
Исключение из пищи молока (источника галактозы) даёт возможность нормально развиваться больному ребенку.
Амавротическая идиотия (болезнь Тей-Сакса). Это заболевание связано с резким увеличением в клетках мозга, а также печени и селезенки ганглиозидов из-за дефицита гексозаминидазы А в организме.
При рождении и в первые 3-4 месяца жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребёнок становится менее активным, теряет приобретенные навыки. Рано появляются расстройства зрения, слуха. Психические изменения прогрессируют вплоть до идиотии. Развивается гипотония мышц, возникает паралич конечностей. Часто бывают тонические судороги.
Диагноз основывается на определении активности гексозаминидаз, типичных изменениях глазного дна (атрофия сосков зрительных нервов, вишнёво-красное пятно в макулярной области). Несмотря на лечебные мероприятия, прогноз неблагоприятный.
Гипотиреоз. Это заболевание, обусловленное понижением функции щитовидной железы. Оно может развиться вследствие поражения щитовидной железы – первичный гипотиреоз, поражения гипоталамо-гипофизарной области, регулирующей тиреоидную функцию, – вторичный гипотиреоз. Гипотиреоз может быть как врожденный, так и приобретенный.
Первичный врожденный гипотиреоз чаще возникает в результате внутриутробного порока развития щитовидной железы (аплазия, гипоплазия и др.) или из-за генетического дефекта в синтезе тиреоидных гормонов.
Больные дети рождаются с большой массой тела, что связано с отеком тканей. После рождения у ребенка длительно держится желтуха. Они плохо растут и имеют малую прибавку массы тела, отстают в нервно-психическом развитии, отмечаются запоры. Кожа при гипотиреозе сухая, бледная, шелушащаяся, холодная на ощупь. Частота сердечных сокращений ниже нормы, границы сердца расширены. У многих больных имеется систолический шум. Отмечается грубый голос и скудный рост волос на голове. Рентгенологическое исследование костей запястья выявляет отставание костного возраста.
Для диагностики используют исследование в крови гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина), а также тиреотропного гормона гипофиза. Вспомогательное значение имеет повышение уровня холестерина в крови (более 6,8 ммоль/л).
Гипотиреоз может быть и у взрослых людей, клиническими проявлениями которого служат заторможенность, гиподинамия, бледность, сухость и отечность кожи, брадикардия, снижение температуры тела, артериального давления. После инфекций, охлаждения, приема снотворных препаратов и проведения оперативных вмешательств может развиться гипотиреоидная (миксематозная) кома.
Наследование гипотиреоза аутосомно-рецессивное.
Лечение гипотиреоза проводят с помощью заместительной терапии препаратами щитовидной железы, начиная с малых доз. Можно использовать и синтетические препараты – тироксин и трийодтиронин. При недостатке тиреотропного гормона используют его синтетический аналог. Гипотиреоидная кома требует неотложных мероприятий, в том числе и введения гидрокортизона.
При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз для большинства с гипотиреозом благоприятный.
Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это наследственное заболевание, причиной которого является нарушение секреторной функции всех эндокринных желёз, выражающееся в повышении вязкости секрета. Тип наследования муковисцидоза – аутосомно-рецессивный. Частота заболеваемости по данным различных авторов от 1 из 2000 до 1 из 2500.
Выделяют следующие основные клинические формы заболевания:
1) мекониальный илеус (у новорожденных);
2) бронхолёгочная форма с развитием хронического воспалительного процесса и потерей массы тела;
3) желудочно-кишечная форма с развитием дистрофии;
4) смешанная форма.
Среди всех случаев муковисцидоза мекониальный илеус составляет 5-10%. В просвет кишечника мало поступает трипсина и меконий не подвергается ферментативному воздействию, в результате чего он становится очень вязким, часто скапливается в илеоцекальной области, прилипает к стенкам кишечника. У ребёнка появляется рвота с желчью, вздутие живота, отсутствие выделения первородного кала, может произойти заворот или перфорация кишечника.
При лечении этой формы муковисцидоза применяют панкреатические ферменты, назначают очистительные клизмы, а при перфорации или завороте кишечника – оперативное лечение.
Бронхолёгочная форма муковисцидоза проявляется повторными заболеваниями лёгких, трудно поддающиеся лечению. При этой форме нередко у ребёнка развивается дистрофия. Наряду с поражением легких имеется нарушение переваривающей способности поджелудочной железы. В кале обнаруживается нейтральный жир, стул обильный с неприятным запахом.
При желудочно-кишечной форме нарушается переваривающая способность ферментов поджелудочной железы и кишечника. Потребление большого количества пищи с достаточным количеством белков, липидов, углеводов и витаминов не ликвидирует дистрофию. У больных муковисцидозом могут быть и непостоянные симптомы: серо-коричневая окраска зубов, неприятный запах изо рта, длительные боли в верхней половине живота, выпадение прямой кишки, отёки, поражение печени, синуситы.
Для диагностики заболевания в периоде новорожденности можно исследовать меконий на концентрацию в нём белка – альбумина (в норме содержание альбумина в меконии до 20 мг/г сухой массы). У более старших детей исследуют потовую жидкость на концентрацию натрия и хлора. Потовую жидкость получают с помощью электрофореза с пилокарпином. Для муковисцидоза характерно увеличение в 2-5 раз концентрации электролитов в поту (норма 35 ммоль/л).
Лечение симптоматическое. Назначают диету, обогащённую белком и натрием, с ограничением липидов. С заместительной целью назначают ферментные препараты поджелудочной железы (панкреатин и его аналоги), пищу подсаливают.
Смешанная форма муковисцидоза сочетает в себе симптомы бронхолёгочной и желудочно-кишечной формы.
Изложенные наследственные заболевания обмена веществ, естественно, не исчерпывают все встречающиеся нозологические формы. Дальнейшее развитие клинической генетики и биохимии позволит расшифровать патогенез многих известных наследственных заболеваний, а также описать новые их формы, разработать рациональные методы лечения.
