Замена атома галогена на алкокси- и феноксигруппы

Получение простых эфиров в синтезе лекарственных препаратов встречается значительно чаще, чем гидролиз. Реакция идет как по S_N2 механизму, так и по механизму S_NAr.

Ароматические субстраты (арилгалогениды) должны быть активированными, иначе выход целевого продукта (эфира) может оказаться низким за счет побочных процессов.

В качестве реагента используют либо алкоголят, либо спирт в щелочной среде. В случае фенольных нуклеофилов (ArOH) используют катализатор — соли меди, при этом считают, что активным реагентом является фенолят меди (I) ArOCu. Выходы эфиров по этому методу обычно высокие и чаще всего он применяется в реакциях с неактивированными арилгалогенидами. В качестве нуклеофилов иногда используют соли кислот RCOO^–. При обработке арилгалогенидов бензоатом меди (I) в диглиме или ксилоле при температуре от 140 до 160 °С с высоким выходом получаются сложные эфиры арилбензоаты.

Следует отметить, что все эти реакции по замене атома водорода или металла у атома кислорода на алкил или арил можно отнести к реакциям алкилирования и арилирования, которые будут рассмотрены в следующих разделах.

Применение метода межфазного катализа в синтезе простых эфиров позволяет повысить выход продукта, скорость реакции и технически упростить процесс.

При получении эфиров по Вильямсону в большинстве случаев используют обезвоженные реагенты и растворители, а также такие сильные основания как металлический натрий и амид натрия, необходимые для получения алкоголята. Это усложняет производство и повышает его опасность.

В двухфазном синтезе в качестве основания используется концентрированный (обычно 50 %-ный) водный раствор щелочи, при этом нет необходимости обезвоживать растворители. Щелочь депротонирует спирт в водной среде или на границе раздела фаз. Образовавшийся алкоголят-ион взаимодействует с липофильным катионом межфазного катализатора (чаще всего четвертичная соль аммония) и переходит в органическую фазу. В отличие от него более эффективно гидратированный гидроксид-ион ОН ^– остается в водной фазе.

Увеличение скорости процесса объясняется повышением нуклеофильности алкоголят-иона, который, во-первых, при переходе из водной фазы в органическую теряет гидратную оболочку и малосольватирован, что в гомогенных условиях затруднено, особенно в протонных растворителях; во-вторых, при замене катионов калия или натрия на больший по размеру катион межфазного катализатора повышается его свобода от противоиона.

Примерами успешного получения простых эфиров в условиях МФК могут служить синтезы бензилбутилового (катализатор тетрабутиламмоний бромид) и п-метоксифенил-п-нитрофенилового эфиров:

При синтезе диарилового эфира используют активированный арилгалогенид (п- нитрохлорбензол) и п- метоксифенол в присутствии 25 %-го раствора KOH и хлорида гексадецилтриметиламмония (ГДТМАХ) в качестве катализатора. Выход эфира повышается с 67 % до 98 %.