Растворители, применяемые для приготовления жидких лекарственных форм

Жидкие лекарственные формы — это форма от­пуска лекарств, получаемых путем смешивания или раство­рения действующих веществ в воде, спирте, маслах и других растворителях, а также путем извлечения действующих веществ из растительного материала.

По своей физико-химической природе все жидкие лекарствен­ные формы являются свободными всесторонне дисперсными систе­мами, в которых лекарственные вещества (то есть дисперсная фаза) равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде.

В зависимости от степени измельчения дисперсной фазы и ха­рактера связи ее с дисперсионной средой (растворителем) различают следующие физико-химические системы: истинные растворы низ­ко- и высокомолекулярных соединений, коллоидные растворы (золи), суспензии и эмульсии. Отдельные лекарственные формы могут представлять комбинированные дисперсные системы — сочетание основ­ных типов дисперсных систем (настои и отвары, экстракты и др.).

Применяя соответствующие технологические приемы (растворение, пептизацию, суспендирование или эмульгирование), входящее лекарственное вещество (твердое, жидкое, газообразное) может быть доведено до большей или меньшей степени дисперсности: от ионов и молекул до грубых частиц, различимых под микроскопом или невооруженным глазом. Это имеет большое значение для оказания лечебного воздействия лекарственного вещества на организм, что неоднократно подтверждено биофармацевтическими исследованиями.

Классификация жидких лекарственных форм

По медицинскому назначению различают жидкие лекарственные формы для внутреннег применения (ad usum internum), для наружного применения (ad usumexternum) и для инъекционного введения (pro injectionibus).

Жидкие лекарства для внутреннего применения называют обычно микстурами (от лат. mixturae — смешивать).

Жидкие лекарства для наружного применения подразделяются на жидкости для полосканий, обмываний, примочек, спринцеваний, клизм и т. п.

По составу жидкие лекарства подразделяются на простые и сложные. Простые — это растворы, включающие только один растворенный ингредиент, сложные — от двух и более.

В зависимости от природы растворителя растворы подразделяются на водные и неводные (спиртовые, глицериновые, масляные).

Преимущества: разнообразие способов назначения; снижение раздражающих свойств некоторых лекарственных веществ (бромидов, иодидов); простота и удобство применения, особенно в педиатрии и гериатрической практике; возможность маскировки неприятного вкуса; при приеме внутрь они всасываются и действуют быстрее, чем твердые лекарственные формы (порошки, таблетки и др.), действие которых проявляется после растворения их в организме; мягчительное и обволакивающее действие ряда лекарственных веществ проявляется наиболее полно при их применении в виде жидких лекарств; некоторые лекарственные вещества: магния оксид, кальция карбонат, уголь, белая глина, висмута нитрат основной — лучше всего проявляют адсорбционное действие в виде тонких суспензий.

Недостатки: растворы плохо сохраняются, так как вещества в растворенном виде легче подвергаются процессам гидролиза, окисления, чем в сухом виде; растворы являются благоприятной средой для развития микроорганизмов, отсюда малый срок хранения жидких лекарственных форм — не более 3 суток; менее удобны при транспортировке, требуют большего времени для приготовления и специальной упаковки; по точности дозирования жидкие лекарства уступают твердым лекарственным формам.

РАСТВОРИТЕЛИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Под растворителями подразумевают химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы — растворы, состоящие из двух или большего числа компонентов. В качестве растворителей в медицинской практике для приготовления растворов применяют: воду очищенную, этиловый спирт, глицерин, жирные и минеральные масла, реже — эфир, хлороформ. В настоящее время появилась возможность несколько расширить ассортимент растворителей за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленгликолей, диметилсульфоксида (ДМСО) и других синтетических веществ.

Требования: должны быть устойчивыми при хранении, химически и фармакологически индифферентными; должны обладать высокой растворяющей способностью; не должны обладать неприятным вкусом и запахом; должны быть дешевыми, общедоступными и иметь простой способ получения; не должны быть огнеопасными и летучими; не должны служить средой для развития микроорганизмов.

В соответствии с химической классификацией растворители подразделяют на неорганические и органические соединения.

Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических соединений наиболее часто применяемым растворителем в медицинской практике является вода очищенная (вода дистиллированная).

Вода фармакологически индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней довольно быстро гидролизуются некоторые лекарственные вещества и размножаются микроорганизмы.

Из методов получения воды очищенной наиболее распространенный метод дистилляции (перегонки).
Вода может содержать примеси. Механические примеси обычно отделяют отстаиванием с последующим сли­ванием воды с осадка (декантацией) или фильтрованием (в цилиндрах заполненных антрацитом или кварцевым песком).

Разрушение органических примесей. Перед дистилляцией к 100 л воды, содержащей органические примеси, прибавляют в виде раствора 2,5 г калия перманганата (или 1 %-ный раствор калия перманганата 25 мл на 10 л воды), перемешивают и оставляют стоять на 6—8 часов. Выделяющийся активный кислород окисляет органические вещества. Затем воду сливают и фильтруют. Связывание аммиака. На 10 л воды прибавляют 5,0 г алюминия сульфата или алюмокалиевых квасцов в растворенном виде. При этом проходит и побочная реакция: избыток квасцов реагирует с хло­ридами, которые часто присутствуют в воде, с выделением газообразного водо­рода хлорида, легко переходящего в дистиллят. Если после использования квасцов очищенная вода дает реакцию с серебра нитратом, необходимо перед перегонкой добавить еще двузамещенный натрия фосфат.

Для связывания водорода хлорида к 10 л воды добавляют 3,5 г натрия фос­фата двузамещенного (из расчета 2/3 от количества взятых квасцов). При наличии углерода диоксида и других летучих примесей прибавляют известковую воду. По истечении 20—30 минут воду декантируют, фильтруют и после этого производят перегонку.

Умягчение воды. Временную жесткость обусловливает наличие кальция и магния гидрокарбонатов. От них можно освободиться кипячением воды. При этом гидрокарбонаты переходят в карбонаты и выпадают в осадок, который отфильтро­вывают. Но в этом случае вода насыщается углерода оксидом, который медленно уда­ляется при кипячении, тем самым снижается рН воды очищенной. Поэтому для устранения временной жесткости целесообразно применять кальция гидроксид. Постоянная жесткость воды обусловлена присутствием кальция и магния хлоридов, сульфатов и других солей. Ее устраняют обработкой воды натрия карбонатом.

Доступный для каждой аптеки известково-содовый способ умягчения воды.

Коагуляция коллоидных примесей. Нейтрализация заряда коллоидных частиц достигается добавлением к воде другого вещества также коллоидного характера, но частицы которого несут противоположный заряд.

Метод магнитной обработки воды. В результате воздействия на воду магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо плотных осадков на стенках дистилляторов образуются рыхлые, а в толще воды — взве­шенный шлам. Дистилляция воды. Аквадистиллятор ДТ-10; дистиллятор портативный с электронагревом.

Контроль качества воды очищенной. Вода очищенная должна подвергать­ся химическому и бактериологическому контролю. Ежедневно — анали­зу на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция и др. Ежеквартально — полному химическому анализу. Два раза в квартал направляется в местную санитарно-бактериологическую лабораторию для бактериологического исследо­вания.

Воду очищенную хранят в асеп­тических условиях не более 3 суток в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, которые не изменя­ют свойств воды и защищают ее от механических включений и микро­биологических загрязнений.

Этанол, спирт этиловый (Spiritus aethylicus, spiritus vini). Спирт этило­вый С₂Н₅ОН представляет собой прозрачную, бесцветную подвижную жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 °С.

Для фармацевтических целей применяется этанол, получаемый путем сбра­живания сырья, содержащего полисахариды, в основном, картофеля и зерна. Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спирто­вые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилит­ров абсолютного этанола в 100 мл раствора при 20 °С.

Этанол в одних случаях используют как хороший растворитель для многих органических и неорганических соединений (органические кислоты, эфирные, жирные масла, камфора, ментол, иод, танин, левомицетин, алкалоиды и др.), а в других — как лекарственное средство в виде растворов, содержащих спирт. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, напри­мер, масло касторовое легко растворяется в безводном (абсолютном) спирте, 85 % этанол растворяет около 10 % масла касторового, 70 % — только 1 %, а 40 % — его практически не растворяет.

Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хло­роформом. Он нейтрален, не окисляется кислородом воздуха, имеет бактериостатическое и бактерицидное действие в зависимости от концентрации раствора. В концентрациях выше 70 % спирт вызывает денатурацию белковой оболочки, что препятствует его проникновению внутрь клетки к протоплазме, в связи с чем бактерицидное свойство спиртов более высоких концентраций не проявляется.

К отрицательным свойствам спирта следует отнести его неиндифферентность, опьяняющее действие, смертельная доза 96 % спирта этилового около 210— 300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов, легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность, несовместимость с окислителями (наличие в молекуле гидроксильной группы): калия перманганатом, бромом, крепкой кис­лотой азотной и др.

При смешивании спирта этилового и воды происходит контракция (сжа­тие), что сопровождается выделением тепла и изменением объема, причем объем смеси всегда меньше суммы обоих объемов. Сохраняют спирт в хорошо укупоренных бутылях темного стекла в прохладном месте, вда­ли от огня.

Хлороформ (Chloroformium). Это бесцветная, прозрачная подвижная лету­чая жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворя­ются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде: кислота борная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Он обладает наркотическим и дезинфици­рующим действием, относится к сильнодействующим веществам, поэтому при­менение его ограничено. Используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбина­ции с каким-либо основным растворителем: спиртом этиловым, жирными мас­лами и др. Более широко он используется в технологии линиментов. В отличие от спирта этилового хлороформ дозируют по массе. Пары не воспламеняются, но вредны для здоровья. Хранят в хорошо укупоренных емкостях в прохладном защищенном от света месте.

Эфир медицинский (Aether medicinales). Это бесцветная, прозрачная легковоспламеняющаяся жидкость, своеобразного запаха, жгучего вкуса. Эфир медицинский часто называют просто эфиром. Он растворяет многие лекарственные вещества; растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По растворяющей способности он аналогичен хлороформу: в нем рас­творяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе.

Пары эфира ядовиты. Эфир обладает наркотическим действием, относится к сильнодействующим ве­ществам, в неводных растворах используется редко и только в комбинации с дру­гими растворителями, дозируют его по массе. В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при приготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве колло­дия. Учитывая легкую воспламеняемость эфира, взрывоопасность его паров с воз­духом, при работе с ним необходимо строго соблюдать технику безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях в прохладном за­щищенном от света месте вдали от огня.

Глицерин (Glycerinum) представляет собой бесцветную сиропообразную про­зрачную гигроскопичную жидкость сладкого вкуса, нейтральной реакции, рас­творяется в воде, спирте и в смеси эфира со спиртом, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: кисло­та борная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат, танин, про­таргол и др. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ, чем отличаются от растворов жирных масел.

В фармацевтической практике применяют глицерин разбавленный водой с содержанием глицерина 86—90 % и плотностью 1,225—1,235, то есть с содержанием воды 12—15 %.

Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Применяют в лекарствен­ных формах для наружного употребления.

Растворы глицерина в концентрациях 25 % и выше проявляют антисептичес­кое действие, более разбавленные — хорошая питательная среда для микроорга­низмов. Вследствие большой вязкости растворение в нем лекарственных веществ при комнатной температуре происходит медленно, поэтому его следует произво­дить при нагревании на водяной бане до температуры 40—60 °С. Ввиду высокой гигроскопичности сохраняют глицерин в хорошо укупоренных емкостях.

Жирные масла (Olea pinguia) представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По внешнему виду — это прозрачные или слегка окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характер­ным запахом. В медицинской практике применяют только масла, получаемые холодным прессованием.

Жирные масла применяются в технологии ушных и носовых капель, мазей, линиментов, иньекционных растворов и в качестве растворителя для неполяр­ных и малополярных ЛС: камфоры, ментола, фенилсалицилата, кислоты бензойной, фенола кристаллического, тимола, алкалоидов, неко­торых витаминов и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе.

Для приготовления лекарственных форм чаще всего используют миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persicorum), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi) масла и др. Качество их регламен­тируется ГФ для каждого масла определенными показателями: величиной плот­ности, кислотным, иодным, перекисным числом, числом омыления и др. Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине, следует про­изводить при нагревании на водяной бане.

Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, масла растительные обладают невысокой химической стабильно­стью. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот — причина прогоркания растительных масел. Мас­ла приобретают неприятный вкус и запах. Хранят жирные масла в хорошо укупоренных и наполнен­ных доверху емкостях в прохладном защищенном от света месте.

Масло вазелиновое (Oleum vaselini, paraffinum liquidum) — жидкий пара­фин, представляет собой фракцию нефти, получаемую после отгонки керосина. Это бесцветная, прозрачная маслянистая жидкость, без вкуса и запаха, пред­ставляющая смесь предельных углеводородов (С₁₀Н₁₂-- С₁₅Н₃₂). Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторо­вого, не растворяется в воде и спирте. Масло вазелиновое — хороший раствори­тель для иода, камфоры, ментола, тимола, иодоформа, кислоты бензойной и других лекарственных средств. По растворяющей способности масло вазелино­вое сопоставимо с маслами растительными. Соединения, содержащие гидроксильные и карбонильные группы, в масле вазелиновом растворяются значительно хуже, чем в жирных маслах. Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и за­медляет резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах, безус­ловно, нежелательно. В технологии неводных растворов масло вазелиновое применяется реже, чем масла растительные, главным образом, в растираниях и каплях для носа. Более широко оно используется при приготовлении мазей.

Хранить масло вазелиновое следует в закрытых емкостях в защищенном от света месте.

Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид. Это сероорганическое со­единение, производное серы диоксида, в молекуле которого один атом кислоро­да замещен двумя метильными группами. Представляет собой бесцветную, прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специ­фическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается со спир­том этиловым, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторо­вым. С водой смешивается во всех пропорциях. В димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной хими­ческой природы. Обладает свойством быстро проникать через поврежденные тка­ни, проводя с собой лекарственные вещества. Димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями, а также антимикробной активностью. Хранят димексид в плотно закрытых банках в защищенном от света месте.При приготовлении жидких лекарств в качестве растворителей также ис­пользуются ПЭО-400, Эсилон-4, Эсилон-5.