Канцерогенез - многостадийный процесс, как генетически, так и фенотипически. В настоящее время принято рассматривать опухолевый рост как трехстадийный процесс. Выделяют стадии инициации, промоции и опухолевой прогрессии.
1. Стадия инициации ¾ повреждение генома клетки без изменения ее фенотипических свойств. Инициация вызывается генотоксическими химическими канцерогенами, вирусами и физическими факторами. Клетка может находиться в этом состоянии любое время: от нескольких дней до десятков лет.
2. Стадия промоции ¾ изменение фенотипических свойств клетки. Эта стадия чаще всего вызывается химическими веществами - промоторами. Промоторами могут быть любые вещества, очень часто промоторами являются эндогенные канцерогены, химические вещества, относящиеся к возможным канцерогенам, а также вещества, стимулирующие деление клеток. Время действия промотора после инициатора не имеет большого значения. Описан случай развития рака мочевого пузыря через 48 лет после прекращения контакта с анилиновыми красителями. Кроме того, в стадию инициации может происходить накопление мутаций, необходимых для фенотипического изменения клетки.
В экспериментах по индукции опухолей у животных промоторным действием обладали различные вещества, например, поваренная соль (NaCl), ускорявшая развитие опухолей желудка, а также некоторые лекарственные препараты, например, фенобарбитал, который ускорял рост опухолей печени. Химические вещества, обладающие промоторным действием на развитие опухолей у человека изучены недостаточно.
Рис. 1. Патогенез опухолевого роста. Стадия инициации представлена появлением одной измененной клетки, способной пролиферировать (фенотипически клетка почти не отличается от нормальной). Промоция - появление измененных и пролиферирующих клеток, возникших из предыдущей популяции. Прогрессия - отбор наиболее злокачественных клонов опухолевых клеток.
3. Стадия опухолевой прогрессии - рост одной или нескольких малигнизированных клеток до морфологически и клинически определяемой опухоли. Рост опухоли происходит медленно. В зрелой опухоли делится только 20% или менее клеток. Так, для роста от 1-й клетки до опухоли массой 1 грамм требуется деление 30-ти поколений клеток (минимальный срок такого роста - 90 дней). Для роста от 1 грамма до 1 килограмма - всего лишь 10 поколений. Таким образом, наиболее медленный рост опухоли (несколько лет) может происходить на самых ранних стадиях, еще до клинических проявлений. В процессе роста происходит постепенное нарастание генетических повреждений клеток, что приводит к дальнейшему озлокачествлению опухоли. Это связано с тем, что по мере роста опухоли ее клетки оказываются в неравных условиях: на некоторые клетки продолжают действовать канцерогенные вещества, часть клеток подвергается воздействию со стороны иммунной системы, возникают разные условия для поступления к клеткам кислорода и питательных веществ. Это приводит к тому, что в опухоли появляются несколько клонов клеток, что повышает степень злокачественности опухоли. Постепенно наименее дифференцированный клон становится доминирующим (рис. 1).
