При лечении артериальной гипертензии нередко комбинируют препараты с разными фармакологическими свойствами для увеличения антигипертензивного эффекта и/или для уменьшения побочного действия.
Большинство антигипертензивных средств при систематическом применении вызывают задержку в организме Na+ и воды; это ограничивает их гипотензивную эффективность. Поэтому такие препараты комбинируют с тиазидами, тиазидоподобными или петлевыми диуретиками. Например, для систематического лечения артериальной гипертензии применяют комбинированный препарат тенорик, содержащий длительно действующий β-aдpeнoблoκaтop атенолол и длительно действующий диуретик хлорталидон.
Дигидропиридины для уменьшения тахикардии комбинируют с β -адреноблокаторами, ингибиторы АПФ для уменьшения гиперка-лиемии — с тиазидными диуретиками.
В то же время некоторые антигипертензивные средства не следует комбинировать, например, верапамил и β -адреноблокаторы (увеличение брадикардии, нарушения атриовентрикулярной проводимости), ингибиторы АПФ и калийсберегающие диуретики (увеличение гиперкалиемии), гидралазин и дигидропиридины (увеличение тахикардии).
Средства, применяемые при гипертензивных кризах
При гипертензивных кризах в связи с опасностью инсульта применяют гипотензивные средства, которые оказывают быстрый гипотензивный эффект. При нетяжелых кризах иногда ограничиваются суб-лингвальным назначением клонидина, каптоприла. При значительном повышении артериального давления растворы гипотензивных средств вводят парентерально, часто внутривенно (диазоксид, клонидин, ла-беталол, нитропруссид натрия, эналаприлат, фуросемид).
Глава 18. Диуретики
Диуретики (мочегонные средства) применяют в основном:
1) для уменьшения отеков (при сердечной недостаточности, заболеваниях почек),
2) для снижения артериального давления при артериальной гипертензии,
3) для выведения токсичных веществ из организма при отравлениях.
Отеки могут развиваться при сердечной недостаточности, заболеваниях почек и ряде других патологических состояний. В большинстве случаев отеки связаны с задержкой в организме натрия. Ионы Na+ осмотически высокоактивны; осмотическое давление в межклеточной жидкости определяется в основном содержанием ионов Na+. Поэтому для уменьшения отеков надо прежде всего выводить из организма избыток Na+. Именно так и действуют диуретики, применяемые при отеках.
Артериальная гипертензия также может быть связана с задержкой в организме натрия. При повышении содержания ионов Na+ в гладких мышцах сосудов нарушается функцияNa+/Са2+-обменника (вход 3 Na+ и выход 1 Са2+): ионы Na+ не входят в клетку, а ионы Са2+ не выходят из клеток. Содержание Са2+ в гладких мышцах сосудов повышается; комплекс Са2+-кальмодулин стимулирует киназу легких цепей миозина; фосфорилированные легкие цепи миозина взаимодействуют с актином; гладкие мышцы сосудов сокращаются; сосуды суживаются. Это ведет к повышению артериального давления. Диуретики, применяемые в качестве антигипертензивных средств, выводят из организма избыток Na+; содержание Na+ в гладких мышцах сосудов снижается. Это ведет к расширению сосудов и снижению артериального давления.
При отравлении токсичными веществами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, для ускоренного удаления этих веществ из организма применяют метод форсированного диуреза. Внутривенно вводят 1-2 л изотонического раствора («водная нагрузка»), а затем назначают высокоэффективный диуретик. Измеряют диурез и продолжают введение изотонического раствора с той же скоростью, с которой жидкость удаляется из организма. Вместе с жидкостью из организма выводится токсичное вещество. В этом случае используют способность диуретиков выводить из организма воду.
Таким образом, в медицинской практике используют в основном способность диуретиков выводить из организма Na+ и воду.
Диуретики увеличивают выведение Na+ и воды за счет нарушения их обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах. Большинство диуретиков первично нарушает реабсорбцию ионов Na+ и вторично - реабсорбцию воды. Осмотические диуретики первично нарушают реабсорбцию воды и вторично - реабсорбцию ионов Na+.
Основной структурной единицей почек является нефрон (рис. 46). Через межклеточные промежутки эндотелия капилляров клубочков происходит фильтрация плазмы крови. Фильтрат поступает в канальцы нефрона, где 99% фильтрата подвергается обратному всасыванию (реабсорбции).
Для того, чтобы увеличить выведение из организма Na+ и воды, наиболее целесообразно уменьшить их реабсорбцию.
В проксимальных канальцах реабсорбируются ионы Na+, СI- и связанная с ними вода; осмотическое давление фильтрата остается таким же, как осмотическое давление плазмы крови. В нисходящей части петли Генле реабсорбируется только вода; осмотическое давление фильтрата повышается. В толстом сегменте восходящей части петли Генле происходит совместная реабсорбция (ко-транспорт) Na+, K+, 2СI-, а также Са2+ и Mg2+; вода в этом отделе не реабсорбируется и осмотическое давление фильтрата снижается.
В начальном отделе дистальных канальцев реабсорбируются Na+ и С1-; вода не реабсорбируется, происходит еще большее разведение фильтрата (поэтому этот отдел называют «разводящим сегментом»).
В конечном отделе дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубок реабсорбция Na+ сопряжена с секрецией (выделением в просвет канальцев) ионов К+. Чем больше реабсорбируются ионы Na+, тем больше выделяется К+ (рис. 47). Этот процесс стимулирует гормон коры надпочечников — альдостерон.
В эпителии клеток дистального отдела дистальных канальцев базо-латеральная мембрана непроницаема для ионов Na+ и ее мембранный потенциал равен примерно -75 мВ. Апикальная мембрана (обращена в просвет канальцев) проницаема для ионов Na+; ионы Na+ поступают в клетки эпителия и потенциал апикальной мембраны снижается примерно до -60 мВ. Из клетки ионы Na+ удаляются Na+, К+-АТФазой базолатералъной мембраны.
Концентрация ионов К+ в клетке значительно выше, чем во внеклеточном пространстве. Ионы К+ выделяются (секретируются) через апикальную мембрану в просвет канальцев по трансэпителиальному потенциалу (разница между потенциалами базолатеральной и апикальной мембран). Чем больше реабсорбируется Na+, тем меньше потенциал апикальной мембраны, тем выше трансэпителиальный потенциал, тем больше секреция К+. Таким же образом в дистальных канальцах увеличивается секреция Mg2+.
В собирательных трубках под влиянием гормона задней доли гипофиза - вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбирует-ся вода. При действии антидиуретического гормона увеличивается количество водных каналов (аквапорины) в апикальной мембране клеток эпителия собирательных трубок и вода переходит в окружающую ткань, так как осмотическое давление межклеточной жидкости в окружающей ткани значительно выше, чем осмотическое давление в просвете собирательных трубок (за счет реабсорбции ионов в восходящей части петли Генле).
В проксимальных канальцах реабсорбируется примерно 65% Na+ фильтрата, в восходящей части петли Генле - 20%, в начале дистальных канальцев - 10%, в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок - 5% Na+ фильтрата.
По натрийуретическому эффекту диуретики делят на: высокоэффективные (выводят более 15% Na+ фильтрата), средней эффективности (выводят 5—10% Na+ фильтрата), малоэффективные (выводят менее 5% Na+ фильтрата).
Наиболее эффективно выводят из организма ионы Na+ диуретики, которые нарушают реабсорбцию Na+ в восходящей части петли Генле («петлевые диуретики»). Диуретики, действующие в начале дистальных канальцев, являются препаратами средней эффективности. Препараты, которые действуют в конечной части дистальных канальцев, - слабые диуретики.
