Механизм токсического действия. ДЛК действует на центральный и периферический отделы нервной системы

ДЛК действует на центральный и периферический отделы нервной системы. К числу центральных эффектов ДЛК относятся все сенсорные и психические нарушения, часть соматических и вегетативных реакций, та­ких как гипертермия, гипергликемия, тахикардия и т. д. Периферическое действие ДЛК проявляется тремором, мидриазом, сокращением мускула­туры матки, гипотонией, пилоэрекцией, брадикардией и т. д.

В основе токсических эффектов, развивающихся при действии ДЛК на нервную систему, лежит способность токсиканта вмешиваться в про­ведение нервных импульсов в серотонинергических и катехоламинерги­ческих синапсах. Серотонинергическая медиаторная система мозга представлена 10-20 тысячами клеток (менее 0,1% нейронов), тела которых компактно залегают в ядрах шва - образованиях вентральной покрышки среднего мозга, рас­положенных в основном под сильвиевым водопроводом. Эти нейроны ин­нервируют все отделы ЦНС, особенно плотно образования зрительного анализатора, лимбической системы, гипоталамуса (в норме содержание серотонина в различных структурах мозга составляет 5-30 нг/мг белка).

Первоначально полагали, что основным видом действия токсиканта является способность блокировать постсинаптические рецепторы в синап­сах, образуемых окончаниями аксонов серотонинергических нейронов в иннервируемых ими отделах мозга. Было показано, что особенно выра­жено антисеротонинергическое действие на 5-НТ₂-подтип рецепторов(преимущественная локализация - кора головного мозга). Однако только этим объяснить развивающийся эффект не удается, поскольку в настоящее время существует большое количество центральных серотонинолитиков, обладающих преимущественно антагонистическим действием в отношении 5-НТ₂- подтипа рецепторов серотонина, лишенных психодислептической активности. В какой-то мере снимают противоречие данные, полученные в эксперименте. Так, установлено, что ДЛК не только выступает в качестве антагониста серотонина, но и способен угнетать спонтанную активность са­мих серотонинергических нейронов. Более того, установлено, что при опре­деленных концентрациях в тканях мозга ДЛК может выступать и как аго­нист серотонина, особенно в отношении 5-НТ_1А (преимущественная лока­лизация - ядра шва) и 5- НТ_1С -рецепторов. Высказано предположение, что вещество прежде всего возбуждает ауторецепторы, образуемые окончания­ми нейронов на своих собственных телах. Функция такой иннервации ­ подавлять активность нервных клеток по механизму отрицательной обрат­ной связи. За счет этого, в отличие от эффектов классических серотонино­литиков, при отравлении ДЛК уровень нейромедиатора в ЦНС не только не понижается, но, напротив, существенно возрастает (в основном связанной формы). Установлено, что ДЛК в эффективных дозах не действует на фер­менты, обеспечивающие синтез (5-гидрокситриптофандекарбоксилаза) и разрушение (моноаминоксидаза) серотонина, а также на систему его транс­порта в мозге. Предполагается, что повышение содержания серотонина в мозге является следствием замедления скорости его «оборота», которое на­ступает при подавлении активности нервных клеток. В пользу такого пред­положения свидетельствуют и данные, указывающие на снижение секре­ции с мочой 5-гидроксиндолилуксусной кислоты, которая рассматривает­ся как основной метаболит серотонина. Выявлено совпадение во времени указанных биохимических изменений с развитием нарушений поведения.

Так или иначе, происходит смещение баланса процессов торможения и возбуждения как внутри самой серотонинергической системы, так и в других тесно взаимодействующих с ней нейромедиаторных системах моз­га (катехоламинергической, холинергической, ГАМК-ергической), что в определенной степени коррелирует с симптомами интоксикации.

Нейрофармакологические, биохимические и электрофизиологические исследования показывают, что ДЛК избирательно воздействует на нейро­нальные катехоламинергические системы ретикулярной формации и дру­гих образований мозга. Отдельные симптомы отравления, такие, как мо­торная гиперактивность, тахикардия, гипертензия, мидриаз, гипертермия и другие, указывают на преобладание у отравленных симпатотонии. Дофаминергическая медиаторная система мозга представлена четы­рьмя основными отделами: стрионигральным, мезолимбическим, фрон­тальным, тубероинфундибулярным. Тела нейронов этих отделов залега­ют в области черной субстанции и межножкового ядра среднего мозга и иннервируют соответственно: стриатум, мезолимбические структуры, фронтальные отделы коры мозга и некоторые ядра гипоталамуса.

ДЛК активирует ДА-ергические нейроны всех отделов системы (дофа­миномиметическое действие). При этом активируется процесс синтеза нейромедиатора, ускоряется его оборот в стриатуме, гипоталамусе, лимби­ческих ядрах. Ускорение оборота приводит к снижению уровня дофамина в соответствующих структурах мозга. Активируются и другие катехолами­нергические системы. В последнее время получены убедительные данные, свидетельствующие о снижении У животных под влиянием ДЛК уровня норадреналина, главным образом в среднем мозге и гипоталамусе, По-ви­димому, длк повышает активность и норадренергических структур мозга(как показано, возбуждая α-адренорецепторы), вследствие чего увеличива­ется высвобождение норадреналина и развивается дефицит его функцио­нальных запасов. О значении нарушений со стороны катехоламинергиче­ских образований в патогенезе интоксикации ДЛК говорит и то, что назначение отравленным животным аминазина (дофамин- и адренолити­ка) облегчает течение интоксикации, резерпин (истощает запасы катехола­минов и серотонина в ЦНС), напротив, усиливает действие длк.