Основные направления разработки средств медицинской защиты

от поражающего действия ГАМК-литиков (А. И. Головко и соавт., 1996)

Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое назначе­ние индукторов микросомальных энзимов экспериментальным живот­ным (бензонал, фенобарбитал - 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин - 2 г/кг) в 1,5-1,8 раз снижает чувст­вительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использова­нию данного направления защиты препятствует существующая у индук­торов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно на относительно Д1Iительный срок повышать чувствитель­ность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.

Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, у-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень Г АМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения. При этом, возможно, блокируется также про­цесс обратного захвата ГАМК нервными окончаниями ГАМК-ергиче­ских нейронов и осуществляется накопление нейромедиатора в клетках глии. Повышение уровня Г АМК в ткани мозга приводит к усилению тор­мозных процессов в ЦНС и тем самым к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутри­брюшинно за 2 ч до введения токсиканта) в 1,2-1,5 раза понижает чувст­вительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикро­токсина. Этот факт указывает на теоретическую возможность разработки профилактических антидотов на основе ингибиторов ГАМК- Т. Средства, допущенные к клиническому применению, среди ингибиторов ГАМК- Т в настоящее время отсутствуют.

Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-лити­ков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использо­вание бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводи­мой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральными орелаксирующим действием и потому широко используются в меди­цинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыся­чи соединений. К клиническому использованию допущено несколько де­сятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазе­пины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые об­ладают удовлетворительной биодоступностью при внугримышечном вве­дении (диазепам, феназепам и т. д.). Диазепам, лоразепам выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций (5 мг/мл и 2,4 мг/мл соответственно).

Вещества легко проникают через ГЭБ. Взаимодействуя с ГАМК_А-ре­ цепторами, они усиливают эффекты ГАМК в ЦНС (включая спинной мозг, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозга и мозжечка), повышая эффективность ГАМК-ергического синаптического торможения. Бензо­диазепины взаимодействуют с собственным сайтом ГАМК-рецептора и не действуют на сайт связывания ГАМК и хлорионофорный протеин. Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличени­ем сродства (аффинности) ГАМК-рецептора к ГАМК. Как следует из приведенного ранее материала, основными механиз­мами антидотноro действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-ли­тиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМ К-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками;уменьшение сродства ГАМ К-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение актив­ности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, зашишенных бензодиа­зепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказыва­ются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическомспособе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 мин до ДСТА феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабора­торных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.

К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седатив­ное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бен­зодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными эн­зимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов

Барбитураты.

Барбитураты - физиологические антагонисты ГАМК-­литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бику­куллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ (трет-бутилбициклофосфатом) (с. И. Локтионов И соавт.). Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере корре­лирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибо­льшей активностью отличается фенобарбитал.

Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием дейст­вия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжитель­ность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредст­венно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са²⁺ -ионные каналы, препятствуя тем самым проникнове­нию кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg²⁺ -подобное действие) и т. д. К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использова­нию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недоста­точную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчет­ливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в от­носительно больших объемах (5 и более мл).

Другие противосудорожные средства. Препараты других фармаколо­гических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).