Тромбофилические состояния

Термином «тромбофилии» обозначаются все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов и облитераций кровеносных сосудов, ишемиям и инфарктам органов.

Согласно принятой в настоящее время классификации 3.С. Баркагана (1996), тромбофилии подразделяют на ряд основных групп. Для каждого вида тромбофилий характерны определенные сдвиги в отдельных звеньях гемостаза и лабораторные признаки, позволяющие выявить патогенетические факторы этих нарушений.

В первую группу гематогенных тромбофилий включаются все гемореологические формы, при которых наклонность к тромбозам связана со сгущением крови, повышением ее вязкости, гематокритного показателя, содержания гемоглобина и эритроцитов. Наиболее характерны такие тромбофилические состояния для истинной полицитемии, полиглобулий - идиопатических и вторичных, развивающихся при гипоксии, обильной потере организмом воды (интенсивное потоотделение, профузные поносы и т.п.), нарушении физиологической гемодилюции (при токсикозах беременности), увеличении концентрации белка (гиперфибриногенемия) и появлении аномальных протеинов (парапротеинов) в крови. К этой группе относятся также тромбофилии, обусловленные изменениями формы и деформируемости эритроцитов (при мембранопатиях, гемоглобинопатиях, ферментопатиях).

Во вторую группу включаются тромбофилии, обусловленные нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза вследствие

значительного (до 1200-10⁹/л) повышения количества тромбоцитов в крови (первичные и симптоматические тромбоцитозы), а также тромбозы, связанные с повышенной адгезивностью и агрегацией тромбоцитов (синдром вязких тромбоцитов - первичный и при атеросклерозе, диабете, приеме противозачаточных гормональных препаратов и др.). В эту же группу входят тромбофилии, связанные с гиперпродукцией и повышением мультимерности фактора Виллебранда.

В третью группу тромбофилий включают все формы, обусловленные наследственным или приобретенным дефицитом или аномалиями важнейших физиологических антикоагулянтов - антитромбина III, протеина С, протеина S, TFPI, комбинированные формы антикоагулянтной недостаточности.

К четвертой группе тромбофилий относят формы, обусловленные дефицитом, гиперпродукцией или наследственными аномалиями плазменных факторов свертывания крови. В последнем случае эти факторы утрачивают чувствительность к физиологическим антикоагулянтам или компонентам системы фибринолиза. Наиболее частая из этих форм - аномалия Лейден, при которой фактор Va утрачивает способность инактивироваться протеином С. Эта форма обозначается как резистентность фактора Va к активированному протеину С. Она очень распространена у европейцев и нередко встречается в российской популяции. Другими достаточно частыми тромбофилиями этой группы являются аномалии фактора II и ряд аномалий фибриногена (дисфибриногенемии), гиперпродукция и повышение активности факторов VII (при гестозе, преэклампсии) и VIII. Намного реже тромбозы бывают связаны с дефицитом или аномалиями фактора XII (фактор Хагемана), при которых, как и при дисфибриногенемиях, наблюдается сочетание гипокоагуляции с нарушениями фибринолиза, формирующими тромбофилическое состояние.

Пятая группа тромбофилий представлена генетически обусловленными или приобретенными нарушениями фибринолиза, в основе которых лежат недостаточная продукция в эндотелии тканевого плазминогенового активатора или повышение содержания в плазме его ингибиторов, дефицит или аномалии плазминогена.

К шестой группе относят тромбофилии метаболического генеза, связанные со снижением антитромботического потенциала эндотелия и комплексными нарушениями во всех звеньях системы гемостаза. В эту группу входят тромбофилии при атеросклерозе,

гиперлипидемиях, гипергомоцистеинемии, диабетической ангиопатии и ряде других эндокринных нарушений.

К седьмой группе относятся аутоиммунные и инфекционноиммунные тромбофилии, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС, синдром Хьюза), объединяющий группу аутоиммунных нарушений, характеризующихся наличием в высоком титре в крови аутоантител классов IgG и IgM к отрицательно заряженным мембранным фосфолипидам. Среди мембранных фосфолипидов основными мишенями антифосфолипидных антител являются несущие отрицательный заряд кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидиловая кислота и связанные с ними гликопротеины - β ₂-гликопротеин-1, аннексин V и протромбин (фактор II). Антифосфолипидные антитела блокируют фосфолипиды и фосфолипидно-белковые комплексы как свободных фосфолипидных микровезикул плазмы крови, так и лабилизированных клеточных ФЛМ эндотелия, тромбоцитов и др. клеток. Это сопровождается, с одной стороны, снижением тромборезистентности эндотелия и активацией сосудистотромбоцитарного гемостаза, с другой - дисбалансом в системе коагуляционного гемостаза, что в 75% случаев проявляется формированием тромбогенных осложнений. При этом активация факторов Vа, Ха и протромбина вследствие высвобождения тканевого тромбопластина в условиях повреждения эндотелия и аутоиммунной активации макрофагов сочетается с депрессией противосвертывающих механизмов. В 20-25% случаев АФС регистрируется, напротив, кровоточивость, связанная с дефицитом и экранированием ФЛМ, на поверхности которых происходит взаимодействие факторов свертывания крови.

Лабораторными признаками АФС являются:

• обнаружение антител к β ₂-гликопротеину-1, антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта (группа антифосфолипидных антител, препятствующих связыванию витамин-К-зависимых факторов свертывания с отрицательно заряженными ФЛМ) в крови при удлинении показателя одного из скрининговых гемостазиологических тестов (АПТВ, каолиновое время, стандартное ПВ, ПВ со змеиными ядами) и его коррекции при добавлении экзогенных фосфолипидов;

• удлинение показателей двух скрининговых гемостазиологических тестов и более без иммунологического подтверждения наличия антифосфолипидных антител в крови.

АФС отмечается при системной красной волчанке, хронических вирусных инфекциях, лимфопролиферативных заболеваниях. Тромбирование микрососудов плаценты у женщин, страдающих АФС, приводит к «привынному» невышашиванию беременности (два случая и более спонтанного прерывания беременности или мертворождения).

В эту же седьмую группу тромбофилий включают множественные тромбозы и инфаркты органов при затяжном бактериальном эндокардите, миокардиопатиях, ряде вирусно-иммунных васкулитов (в том числе при тромботической тромбоцитопенической пурпуре).

К восьмой группе относятся паранеопластические тромбофилические синдромы при всех формах опухолевых заболеваний.

В особую девятую группу включены медикаментозные и другие ятрогенные тромбофилии, патогенез которых весьма неоднороден. В частности, сюда входят частые тромбозы при лечении L-аспарагиназой, приеме эстрогенных противозачаточных препаратов и полихимиотерапии, гепариновая тромбоцитопения с рикошетными тромбозами, тромбозы сосудов печени при трансплантациях костного мозга и ряд других форм.

К десятой группе относятся комбинированные формы тромбофилий, представленные сочетанием двух вышеуказанных нарушений и более.

Заканчивая рассмотрение тромбофилий, следует особо подчеркнуть, что нельзя ставить знак равенства между понятиями «гиперкоагуляционное» и «тромбофилическое» состояние, поскольку многие виды тромбофилий (при дефиците фактора XII, дисфибриногенемиях, антифосфолипидном синдроме и др.) протекают со снижением, а не с повышением свертываемости крови. При ряде форм этой патологии параметры обычной коагулограммы остаются в нормальных пределах. В силу этого распознавание различных тромбофилий требует применения специальных методов исследования, выявляющих типичные для каждой из этих форм нарушения гемостаза (увеличение концентрации гемоглобина, фибриногена, растворимого фибрина, активности фактора VIII, количества эритроцитов, тромбоцитов, изменение активированного тромбопластинового и тромбинового времени, высокий уровень гомоцистеина, наличие волчаночного антикоагулянта в плазме, мутаций Лейдена и др.). В целом четкое разграничение и дифференциальная диагностика различных тромбофилий имеют исключительно большое клиническое значение, поскольку позволяют проводить их эффективную профилактику и терапию с полным излечением больных.