В зависимости от того, нарушения в каком звене системы гемостаза стали причиной кровоточивости, все заболевания этой группы подразделяют на следующие типы:
1. Вазопатии, обусловленные поражением микрососудов наследственной или приобретенной (при гиповитаминозах (цинга), инфекционных, иммуновоспалительных и др. заболеваниях) природы.
К числу иммуновоспалительных заболеваний соединительной ткани приобретенной этиологии относится геморрагический васкулит, или болезнь Шенлейна-Геноха. Наиболее часто встречается у детей 2-8 лет и подростков (чаще болеют мальчики), реже - у взрослых. Болезнь развивается после перенесенной инфекции (стрептококковая ангина), травмы, переохлаждения, вакцинации, в связи с пищевой и лекарственной аллергией. Заболевание характеризуется поражением микрососудов кожи и внутренних органов циркулирующими иммунными комплексами и активированными компонентами комплемента, обусловливающими при фиксации на стенке сосудов лизис эндотелиальных клеток с развитием асептического воспаления. Повышенная проницаемость сосудов приводит к геморрагическому синдрому (васкулитно-пурпурный тип кровоточивости). Выделяют кожно-суставную и абдоминальную формы болезни. Кожно-суставная форма заболевания характеризуется общим недомоганием, повышением температуры тела, бледностью, появлением полиморфной симметрично расположенной папулезно-геморрагической сыпи различной локализации (в области головы, кистей, стоп, коленных и голеностопных суставов, ягодиц и др.), явлениями полиартрита (припухлость, болезненность суставов). В некоторых случаях кожные высыпания являются единственным проявлением болезни. Абдоминальный синдром встречается у 2/3 больных и выражается сильными болями в животе без четкой локализации, обусловленными кровоизлияниями в субсерозный слой, брюшину и стенку кишечника. Возмож-
ны желудочные и кишечные кровотечения (рвота кровью, мелена), поражение почек по типу острого гломерулонефрита с гематурией, протеинурией, дизурическими явлениями. Важное значение в диагностике данного заболевания имеет определение фактора Виллебранда в крови, уровень которого повышается в 1,5-3 раза вследствие его высвобождения из поврежденных эндотелиальных клеток. Количество тромбоцитов, время свертывания крови и длительность кровотечения при геморрагическом васкулите сохраняются в пределах нормы. Симптом жгута - положительный.
В особую подгруппу выделяют генетически обусловленные вазопатии и приобретенные вазопатии невоспалительной природы (при сердечной недостаточности, патологии печени), обусловленные локальным расширением сосудов кожи и слизистых оболочек - телеангиэктазией (от греч. telos - окончание, angeion - сосуд, ektasis - расширение). Возможны висцеральные ангиомы, артериовенозные аневризмы, шунты. Примером наследственной аутосомно-доминантной телеангиэктазии является болезнь Рандю- Ослера (геморрагический ангиоматоз), в основе которой лежат истончение субэндотелия, связанное с дефектом синтеза коллагена, и мутации генов, кодирующих белки TGF -b -рецепторного комплекса эндотелиальных клеток, такие, как TGF -b -связывающий гликопротеин эндоглин (endoglin - ENG) (9q33-34) и TGF -β- рецептор-ассоциированную серин-треониновую киназу (activin receptor-likekinase 1 -ALK-1)(12q11-14), стабилизирующиекапилляры. У подавляющего большинства больных болезнь впервые проявляется в возрасте 6-10 лет повторяющимися, упорными носовыми кровотечениями из телеангиэктазов, локализующихся в носовой полости (ангиоматозный тип кровоточивости); возможна рвота кровью (рвота цвета «кофейной гущи») вследствие заглатывания крови и образования ангиом и артериовенозных фистул (т.е. прямых соединений между артериями и венами вследствие прогрессирующего исчезновения капиллярного ложа) в слизистой оболочке желудка. Ангиомы могут образовываться также в легких, почках, печени и др. внутренних органах. Узловатые, петлеобразные или «паукообразные» телеангиэктазы на слизистых оболочках, в области губ и на коже, возвышающиеся над поверхностью и бледнеющие при надавливании, являются ведущим диагностическим признаком заболевания. При этом гемостазиологические показатели сохраняются в пределах нормы. С возрастом имеется тенденция к увеличению количества телеангиэктазов и учащению геморрагий,
которые становятся более обильными. Обычная разовая кровопотеря из телеангиэктазов составляет от нескольких капель до 500 мл и более. Острые массивные кровопотери могут привести к летальному исходу.
2. Геморрагические диатезы и синдромы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза. К нарушениям тромбоцитарного гемостаза относятся тромбоцитопении - уменьшение количества тромбоцитов менее 150-109/л, и тромбоцитопатии - качественные дефекты тромбоцитов, связанные с нарушением их структуры и функций.
Клинические проявления тромбоцитопений различаются в зависимости от степени их выраженности:
• увеличение времени кровотечений при ранениях, травмах, после хирургических вмешательств - при снижении количества тромбоцитов до 120-109/л и более;
• петехии, экхимозы, синяки - при снижении количества тромбоцитов до (50-20)-109/л;
• спонтанные кровотечения (носовые, маточные, желудочнокишечные и др.) - при снижении количества тромбоцитов менее 20-109/л.
Кровоточивость при тромбоцитопатиях обусловливается нарушением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов.
Тромбоцитопении по патогенезу классифицируются на 4 основные группы:
1. Тромбоцитопении вследствие патологии тромбоцитопоэза. К этой группе относятся наследственные тромбоцитопе-
нии (аутосомно-доминантная тромбоцитопения, аутосомнодоминантный синдром Мэя-Хегглина, Х-сцепленные синдромы Вискотта-Олдрича, Фанкони и др.) и приобретенные (симптоматические или вторичные) формы тромбоцитопений, которые обнаруживаются при гипо- и апластических состояниях костного мозга (при некоторых эндокринных заболеваниях, отравлениях, уремии, инфекциях, лучевой болезни), гиповитаминозах (дефицит витамина В12, фолиевой кислоты), опухолевых заболеваниях (лейкозы, метастазы внекостно-мозговых опухолей в костный мозг), миелофиброзе.
2. Тромбоцитопении вследствие повышения разрушения тромбоцитов.
В данную группу включены иммунные тромбоцитопении:
• аутоиммунные, связанные с образованием аутоантител к неизмененным тромбоцитам с последующим разрушением клеток
комплементом или фагоцитами (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа);
• гетероиммунные, связанные с образованием антител против измененных антигенов тромбоцитов или фиксированных на мембране тромбоцитов чужеродных антигенов - гаптенов (гаптеновые тромбоцитопении - лекарственные или ассоциированные с вирусной инфекцией);
• трансиммунные, отмечающиеся при трансплацентарной передаче плоду антитромбоцитарных антител от матери с болезнью Верльгофа;
• изоиммунные, формирующиеся при несовместимости по антигенам тромбоцитов матери и плода или донора и реципиента при гемотрансфузиях.
3. Тромбоцитопении вследствие повышения потребления тромбоцитов.
Частными примерами данного рода патологии являются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитикоуремический синдром (ГУС).
Основные звенья патогенеза ТТП и ГУС: агрегация тромбоцитов и окклюзия сосудов тромботическими массами, приводящая к ишемии. Оба заболевания характеризуются тяжелой тромбоцитопенией потребления и микроангиопатической гемолитической анемией с характерной картиной шизоцитоза в мазках периферической крови (шизоциты - «обрезанные» эритроциты). Развитие гемолитической анемии опосредуется механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении их по частично закупоренным микрососудам. Механизм агрегации тромбоцитов до конца неизвестен. Предполагается, что активация тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах могут быть связаны с чрезмерным высвобождением, аномальной фрагментацией и образованием необычно крупных мультимеров фактора Виллебранда при повреждении сосудистого эндотелия.
ГУС развивается преимущественно у детей раннего возраста (в 70% случаев у детей до 3 лет) и, как правило, связан с перенесенной кишечной (шигеллез, коли-инфекция) или респираторной инфекцией. Внутрисосудистая агрегация тромбоцитов ограничивается почти исключительно бассейном почечных сосудов. Микротромботическое повреждение сосудов клубочков, интерстиция почек и субэндотелиальное отложение фибрина вследствие локального внутрисосудистого свертывания, приводящее к развитию острой
почечной недостаточности, обусловливаются микробными токсинами (веротоксин-1, -2, шигатоксин), нейраминидазой, вазоактивными аминами. Наряду с инфекционными формами выделяют неинфекционные формы ГУС (идиопатический, лекарственный, ассоциированный с системной красной волчанкой, гломерулонефритом и др.). Особую группу составляют редкие наследственные аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные формы болезни. Причины наследственных форм ГУС неизвестны. Предполагается, что они могут быть обусловлены врожденным дефектом системы комплемента, дефицитом простациклина, антитромбина III, врожденной аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией.
ТТП наблюдается у лиц любого возраста, чаще у молодых женщин. Описаны семейные случаи, а также случаи ТТП при беременности, ВИЧ-инфекции, подостром бактериальном эндокардите, системной красной волчанке, опухолях (в том числе после цитостатической противоопухолевой терапии), приеме оральных контрацептивов и др. ТТП характеризуется сходными с ГУС клиническими проявлениями. Дифференциальным признаком ТТП является обязательная выраженная неврологическая симптоматика. Симптомы острой почечной недостаточности при ТТП обнаруживаются реже, чем при ГУС.
К тромбоцитопениям потребления относят также ДВС-синдром (см. раздел 14.5.5).
4. Перераспределительные тромбоцитопении.
В данном случае дефицит тромбоцитов в крови формируется за счет их депонирования в селезенке на фоне спленомегалии и гиперспленизма (при циррозе печени, портальной гипертензии, инфекционных и паразитарных заболеваниях и т.д.).
Тромбоцитопатии могут быть наследственными (первичными) и симптоматическими (вторичными). В основе первичной дисфункции тромбоцитов, обусловливающей развитие геморрагических диатезов, лежат следующие основные патогенетические факторы:
1) дефекты поверхностной мембраны, связанные с отсутствием или блокадой на мембране тромбоцитов рецепторов, взаимодействующих со стимуляторами (агонистами) их адгезии и агрегации (тромбастения Гланцмана - аутосомно-рецессивный дефицит ГП ΙΙβ/IIIa, тромбодистрофия Бернара-Сулье - аутосомнорецессивный дефицит ГП Iβ, сочетающийся с увеличением размеров тромбоцитов);
2) нарушение дегрануляции (реакции освобождения) тромбоцитов;
3) дефицит стимуляторов агрегации в гранулах тромбоцитов:
• болезни отсутствия плотных гранул (Х-сцепленный синдром Вискотта-Олдрича, аутосомно-рецессивные синдромы Хермански-Пудлака, Чедиака-Хигаси, связанные с дефицитом АДФ, АТФ, Са2+ и др.);
• болезни отсутствия α-гранул (синдром «серых» тромбоцитов, связанный с дефицитом фибриногена, пластиночного фактора 4, ростового фактора и др.);
• дефицит, снижение активности и структурная аномалия (нарушение мультимерности) фактора Виллебранда. Примером является наследуемая, как правило, по аутосомно-доминантному типу болезнь Виллебранда, характеризующаяся нарушением адгезивности и ристомицин-агрегации тромбоцитов.
Первичные нарушения агрегации тромбоцитов могут быть опосредованы также блокадой образования циклических простагландинов и ТхА2, мобилизации ионов кальция из тубулярной системы тромбоцитов.
К приобретенным относятся тромбоцитопатии при опухолевых процессах, в том числе лейкозах, ДВС-синдроме, заболеваниях печени и почек, недостатке витаминов В12 и С, действии ионизирующей радиации и др. В особую группу вторичных тромбоцитопатий выделяют ятрогенные (лекарственные) тромбоцитопатии, вызываемые рядом лекарственных воздействий, одни из которых (аспирин и др.) блокируют образование в тромбоцитах мощных циклических простагландиновых стимуляторов агрегации, в частности ТхА2, другие блокируют рецепторы IIβ/IIIa (тиенопиридины и др.), третьи нарушают транспорт в тромбоциты ионов кальция либо стимулируют образование цАМФ.
3. Нарушения свертываемости крови (коагулопатии). В эту группу включаются наследственные и приобретенные коагулопатии.
Среди наследственных коагулопатий доминируют (около 97%) гемофилии А и В.
В основе обоих видов гемофилии лежит мутация локусов синтеза фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) в Х-хромосоме. Болезнь при обеих формах наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу; носителями болезни являются женщины, а больными - только лица мужского пола (исключения из этого правила крайне редки). Все дочери больного гемофилией,
получившие патологическую X-хромосому от отца, являются кондукторами болезни, а сыновья женщин-носительниц гемофилии в 50% случаев имеют шанс стать больными, дочери (в 50% случаев) - носителями патологического гена.
Для гемофилии характерны кровоточивость гематомного типа - болезненные кровоизлияния в крупные суставы (гемартрозы), мышцы, забрюшинную клетчатку, в область черепа, гематурия, тяжелые отсроченные посттравматические и послеоперационные кровотечения, в том числе при малых травмах и вмешательствах (при порезах, удалении зубов и т. п.). Поскольку факторы VIII и IX участвуют только во внутреннем механизме свертывания крови, при гемофилии удлинены общее время свертывания цельной крови, время свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), тогда как протромбиновый показатель и тромбиновое время свертывания остаются нормальными.
К группе наследственных коагулопатий относят также болезнь Виллебранда, при которой (см. выше) тромбоцитопатия сочетается с дефицитом фактора VIII. В этом случае заболевание проявляется петехиально-гематомной кровоточивостью в связи с сочетанным нарушением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов и снижением коагуляционной активности крови. Это обусловлено тем, что фактор Виллебранда является переносчиком плазменного фактора VIII. При отсутствии фактора Виллебранда фактор VIII подвергается ускоренному разрушению в крови, что и обусловливает его дефицит и связанную с ним спонтанную гематомную кровоточивость.
Основными причинами приобретенных коагулопатий являются: 1) гипо- и авитаминозы К при недостаточном поступлении витамина К с пищей, нарушениях всасывания (обтурационная желтуха, энтерит) и синтеза (кишечный дисбактериоз) витамина К в кишечнике, приеме антагонистов витамина К, что сопровождается патологией синтеза и γ-карбоксилирования факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) в печени; 2) заболевания печени (истощение депо витамина К и нарушение синтеза факторов свертывания при токсических и вирусных гепатитах, циррозе печени); 3) заболевания почек (потеря прокоагулянтов с мочой при нефротическом синдроме); 4) образование и накопление в организме аутоантител (в основном класса IgG) - ингибиторов факторов II, V, VIII, IX, X, XIII (при аутоиммунных заболеваниях - системная
красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит и др., иммунизации экзогенными факторами в процессе заместительной терапии гемофилий, на фоне лечения антибиотиками) и аномальных белков - парапротеинов, криоглобулинов (см. раздел 12.6.5); 5) коагулопатия потребления (ДВС-синдром).
ДВС-синдром
ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбогеморрагический синдром) - одна из наиболее частых форм патологии гемостаза, характеризующаяся распространенным внутрисосудистым свертыванием крови с образованием в ней множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов), блокирующих микроциркуляцию в жизненно важных органах и вызывающих в них глубокие дистрофические изменения. ДВС-синдром сопровождается активацией и истощением свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой плазменных систем и тромбоцитарного гемостаза (тромбоцитопения потребления), сочетанием микротромбирования кровеносных сосудов с выраженной кровоточивостью.
ДВС-синдром неспецифичен и универсален. Процесс имеет острое (молниеносное), подострое и хроническое (затяжное) течение. Острое и подострое течение наблюдается при всех видах шока, травмах (например, при синдроме длительного сдавления), термических и химических ожогах, остром внутрисосудистом гемолизе (в том числе при переливании несовместимой крови и массивных гемотрансфузиях), тяжелых инфекциях и сепсисе, массивных деструкциях и некрозах в органах, при ряде форм акушерскогинекологической патологии (эмболия сосудов матери околоплодными водами, криминальные аборты, инфекционно-септические осложнения в родах и при прерывании беременности и др.), при травматичных хирургических вмешательствах, большинстве терминальных состояний, а также при укусах ядовитых змей. Хроническое течение отмечается при инфекционных (персистирующие бактериальные и вирусные инфекции), иммунных (системная красная волчанка и др.), опухолевых заболеваниях (лейкозы, рак), при обезвоживании организма, массивном контакте крови с чужеродной поверхностью (экстракорпоральное кровообращение, хронический гемодиализ, протезы магистральных сосудов и клапанов сердца и др.), хроническом гемолизе.
Для ДВС-синдрома характерны симптомы полиорганной недостаточности в результате поражения и дисфункции органовмишеней: 1) развитие острой легочной недостаточности (вплоть до легочного дистресс-синдрома); 2) острая почечная или гепаторенальная недостаточность со снижением диуреза и уремией; 3) церебральная симптоматика, связанная с ишемией мозга; 4) поражение слизистой оболочки желудка и кишечника, сопровождающееся обильными кровотечениями, развитием острых гипоксических язв, вторичным инфицированием организма кишечной микрофлорой; 5) надпочечниковая, или плюригландулярная, эндокринная недостаточность с нестабильной гемодинамикой; 6) синдром системной воспалительной реакции с накоплением в крови цитокинов и других метаболитов. В целом клинические проявления ДВС-синдрома зависят от фазы патологического процесса.
Острый и подострый ДВС-синдромы проходят в своей эволюции три фазы: I - стадию гиперкоагуляции, которая тем короче (вплоть до нескольких минут), чем острее протекает процесс;
II - переходную стадию, при которой показания коагуляционных тестов разнонаправлены: одни из них продолжают выявлять гиперкоагуляцию, тогда как другие обнаруживают гипокоагуляцию;
III - стадию резко выраженной гипокоагуляции вплоть до несвертываемости крови. Острый ДВС-синдром имеет, как правило, кратковременные первую и отчасти вторую фазы, диагностируется в фазе гипокоагуляции и профузных геморрагий. При подостром течении ДВС-синдрома возможны повторные чередования фаз, а при хроническом - длительная стабилизация процесса в первых двух фазах. При остром и подостром течении активируются и прогрессивно истощаются не только факторы свертывания крови, но и важнейшие физиологические антикоагулянты (антитромбин III, протеины С и S), компоненты фибринолиза (плазминоген и его активаторы) и калликреин-кининовой системы (прекалликреин, высокомолекулярный кининоген), прогрессирует тромбоцитопения потребления, содержание фибриногена снижается, нарастает концентрация продуктов расщепления фибриногена и фибрина, D-димеров, количество фрагментированных эритроцитов (шизоциты) в крови. Ввиду этого специфическим признаком острого и подострого ДВС-синдрома в отличие от хронического ДВС-синдрома и тромбозов иного генеза является обязательное сочетание тромбоцитопении и дефицита антитромбина III, часто сопровождающееся снижением уровня плазминогена в крови. При хроническом ДВС-
синдроме (к примеру, на фоне антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии и др.) количество тромбоцитов сохраняется в норме или повышается за счет компенсаторной активации тромбоцитопоэза вследствие длительного потребления тромбоцитов.
Лечение ДВС-синдрома направлено на устранение причины, восстановление микроциркуляции в органах и нормализацию их функции, предупреждение рецидивов. При успешной компенсации вышеуказанных нарушений путем трансфузии свежезамороженной плазмы и кровезаменителей и прекращении внутрисосудистого свертывания крови все перечисленные сдвиги подвергаются обратному развитию.
