Особенности физиологических иммунодефицитных состояний при беременности, лактации и менопаузе

Плод как аллотрансплантат. В иммунологическом аспекте вына­шивание плода с полным набором чужеродных антигенов в течение длительного времени является «иммунологическим парадоксом». Дей­ствительно, у млекопитающих срок жизни аллогенных транспланта­тов, несовместимых по сильным антигенам системы HLA (МНС), составляет в среднем 10—15 дней. Однако эмбрион, у которого HLA-антигены появляются уже через 96 ч после оплодотворения (8 клеточных делений), несущий полный набор антигенов отца, не толь­ко не отторгается, но и полноценно развивается в течение нужного времени. Более того, повторные беременности от того же отца не только не индуцируют отторжения плода, но и не влияют на сроки беременности. Иными словами, полностью не работают законы трансплантационного иммунитета.

Хотя причины не отторжения плода остаются до конца не выясненными, есть основание полагать, что решающую роль в предотвращении реакции отторжения играют иммунологические потенции трофобласта и иммунные механизмы, регулирующие взаимоотноше­ния плода и матери. Анализ современной литературы, посвященной этому вопросу, позволяет сформулировать ряд механизмов, обеспечивающих производство потомства.

Роль трофобласта заключается в выполнении, во-первых, барьерной функции, нарушение которой (в результате травм) приводит к реакции отторжения и аборту. Вторая особенность трофобласта — это отсутствие на нем свободных для распознавания HLA-антигенов матери и плода. Скорее всего речь идет о феномене специфической блокады этих антигенов с помощью антител матери (третья функция трофобласта). Данное обстоятельство не позволяет иммунной системе развивать реакции отторжения ни со стороны матери, ни со стороны плода (реакция «трансплантат против хозяина» РТПХ).

Это положение подтверждается тем, что бесклеточные субстраты ткани трофобласта обладают способностью подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов in vitro. Эти антитела представляют собой местно синтезируемые в матке и плаценте IgG против HLA-антигенов на клетках эмбриона и лимфоцитах матери. Известна также специфическая роль так называемого отрицательно заряжен­ного мукополисахарида, обладающего способностью маскировать антигены плаценты.

Супрессирующие гуморальные и клеточные факторы. В последние годы показано, что в организме матери все же синтезируется некоторое число антител и сенсибилизированных лимфоцитов против антигенов плода, но они не оказы­вают своего патогенного действия. Однако выдвинуто убедительное предположение, что в основе развития нефропатий при беременно­сти, осложненной поздним токсикозом, лежит нарушение способности материнского организма вырабатывать антитела, блокирующие антигенные маркеры плаценты, которые перекрестно реагируют (об­щие антигенные детерминанты) с антигенными компонентами почечных клубочков и тканей головного мозга.

Иными словами, при нормально протекающей беременности в организме матери вырабатываются супрессирующие факторы (антитела и «отрицательно заряженный мукополисахарид»), содержание которых нарастает с увеличением срока беременности. Кроме того, в организме матери возрастает более чем в 2 раза активность Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной функцией, что поддерживает специфическое иммунодепрессивное состояние. Большинство Т-супрессоров находится непосредственно в лимфатических узлах, дренирующих матку. Более того, имеется и второй клеточный механизм иммуносупрессии — макрофагальный, осуществляемый местно расположенными макрофагами с большим числом Fc IgG-рецепторов.

Кроме механизмов, создающихся материнской иммунной системой, в процессе эмбриогенеза начинают синтезироваться (на 12— 16-й неделе) фетальные антигены. Это фетопротеины – α (АФП),- α ₂ , р-протеин и др. Данная группа, включающая примерно 10 антигенов, получила название раково-эмбриональных антигенов, пос­кольку они синтезируются и эмбрионом, и клетками опухолей пече­ни. В том и другом случае синтез этих антигенов оказывает дополнительное иммуносупрессивное действие.

Иммунитет и беременность. В организме матери при нормально протекающей беременности всегда специально созда­ется состояние временного частичного иммунодефицита, непосредственно обеспечивающее вынашивание плода. При этом в иммунном статусе организма матери наблюдается:

—снижение уровня IgG в сыворотке крови, возможно, вслед­ствие переноса IgG через плаценту и временного, на период бере­менности, изменения механизмов регуляции синтеза IgG;

—компенсаторно в ряде случаев может умеренно увеличиваться
уровень IgA и IgM;

—значительно угнетается функциональное состояние фагоцитар­ных нейтрофилов крови (особенно хемотаксис и бактерицидность по отношению к грамотрицательной и кокковой флоре), а также синтез активных форм кислорода макрофагами, то есть их кислородзависимая бактерицидность;

—увеличивается число Т-супрессоров, но без значительных из­менений соотношения Т- и В-лимфоцитов. Интересно отметить, что при задержке в матке остатков трофобласта (после выкидышей или патологических родов) наблюдается реверсия соотношения Т- и В-клеток (Т - 13±0,2%; В - 60+0,8%).

Сформировавшийся при беременности иммунный статус (дефицит IgG, угнетение фагоцитоза нейтрофилов и макрофагов, гиперфункция Т-супрессоров) приводит прежде всего к повышенной восприимчивости к вирусной (грипп, гепатит, полиомиелит, краснуха, ветряная оспа) и бактериальной (особенно стрептококковая) инфекции. Несмотря на это, следует помнить, что любые попытки воздействия на иммунную систему беременных могут существенно осложнить беременность или стимулировать выкидыш и, следовательно, нецелесообразны и даже опасны. Исключением является Rh-конфликт при беременности.

 

Гемолитическая болезнь новорожденных, или Rh-конфликт.

 

Лече­ние этой патологии относится к наиболее ярким достижениям кли­нической иммунологии, и практически проблему Rh-конфликта можно считать решенной.

Суть феномена состоит в том, что гемолиз эритроцитов происходит у Rh⁺ детей, вынашиваемых Rh- матерями. Сенсибилиза­ция у Rh- матерей может развиться в результате родов или абортов, поэтому частота абортов и родов усугубляет тяжесть Rh конфликта и повышает интенсивность гемолиза. Поскольку антигены Rh-системы расположены на поверхности эритроцитов, то повторная беременность протекает при развитии агрессии иммунной системы по отношению эритроцитов плода с их гемолизом (реакции II и III типа по P.Gell и R.Coombs). Этот процесс легко купируется введением aнти-Rh-иммуноглобулина, который образует непатогенные иммунные ком­плексы с антителами против эритроцитов и элиминируется из орга­низма. Такая иммунизация необходима всем Rh- -женщинам после первого аборта или сразу после рождения Rh⁺ peбёнкa.

Если aнти-Rh-aнтителa не вводили профилактически, то не­обходимо их вводить во время беременности. Стандартная доза при однократном введении составляет 300 мкг. До внедрения иммуно­профилактики в широкую практику гемолитической болезни новорож­денных внутриутробная смертность в результате Rh-конфликта состав­ляла, по данным ВОЗ, 5—10%.

Иммунология лактации. Возрастные особенности онтогенеза иммун­ной системы новорожденных определяются как физиологическое иммунодефицитное состояние. В создании пассивного иммунитета в этот период большую роль играет IgG, проникший через плаценту из организма матери. Концентрация IgG у новорожденных в норме значительно превышает показатели у взрослого человека, но при недостатке IgA- и IgM-антител.

В раннем постнатальном периоде основные факторы иммунитета ребенок получает от матери через молозиво и молоко. Кро­ме того, в молоке содержатся лизоцим (мураминидаза), фактор резистентности к стафилококку, лактопероксидаза, лактоферрин, интерфероны, комплемент, иммуноглобулины (IgM и IgG в форме сыворо­точных иммуноглобулинов, a IgA в основном в виде S-IgA, причем в молозиве S-IgA в 15—40 раз больше, чем в молоке!). В молоке высо­кое содержание sIgA восполняет недостаточность местного иммунитета кишечника ребенка и препятствует развитию инфекций, обуслов­ленных Е. coli, пневмококками, стрептококками, холерным вибрио­ном и вирусом полиомиелита, к которым sIgA имеет особое срод­ство.

Аллергия к грудному молоку. К сожалению, нередко у детей наблюдается аллергия к молоку матери. Основными антиге­нами (аллергенами) молока являются лактальбумины, казеин и сы­вороточные альбумины. Аллергия I типа, особенно в сочетании с реакциями II—IV типа, может вызвать серьезные нарушения — ге­моррагии, поносы и даже отек гортани и легкого. Встречаются слу­чаи аллергии к собственному молоку у кормящих матерей. При этом развиваются тяжелые неинфекционные маститы и/или прекра­щается лактация.

 

Иммунологические аспекты климактерического синдрома.

 

 

Развитие климактерического синдрома и его тяжесть во многом определяются гиперактивностью аутоиммун­ных реакций по отношению к компонентам яичников. В качестве критериев тяжести климактерического сидрома Майданник И.Л. в 1988 году предложила использовать следующие величи­ны титров антител против яичников: легкая степень тяжес­ти — от 1:8 до 1:32; средняя степень тяжести — от 1:32 до 1128-тяжелый - выше 1:128

Механизмом поддержания аутоагрессии при климаксе служит снижение функции Т-супрессоров при умеренной активации В-клеток за счет гиперпродукции IgG, а при осложнении метаболическим синдромом, сопровожда­ется еще и уменьшением активности фагоцитов. Эти данные подтверждаются успешным использованием для кор­рекции иммунного статуса и самих проявлений климактерического синдрома (наряду с замес­тительной гормональной терапией) тималина, тимогена, имунофана (в сочетании с витаминами Е и С, глютаминовой кис­лотой).

Необходимо подчеркнуть, что иммунный статус у больных климактерическим синдромом имеет отличия от такового у лиц старшего возраста (более 70 лет). Первые признаки возрастных дисфункций иммунитета иногда выяв­ляются у лиц обоего пола в возрасте более 50 лет: гиперпродукция IgG- и IgA-антител при снижении уровня sIgA, сни­жение функции Т-лимфоцитов, но увеличение доли содержания CD4⁺-T-клеток (видимо за счет супрессоров). Таким образом, снижается в целом «цензорная» функция иммунитета, что обусловливает повышенную частоту онкологических, аутоиммунных и инфекционных заболеваний у людей старшего возраста. Согласно иммунологической теории ста­рения G.Walford (1971), в течение жизни накапливаются соматичес­кие мутации и повышается вероятность изменений аутоантигенов, распознающихся как чужеродные. Это дает начало аутоагрессии, прежде всего по отношению к ДНК и клеткам эндокринных желез.

Существуют еще две проблемы взаимоотношения иммунной и репродуктивной функции организма: бесплодие и предупреждение не­желательной беременности. Хорошо известно, что значительная часть (20—25%) всех случаев бесплодия относится к аутоиммунным фор­мам.

Суть аутоиммунного бесплодия заключается в продукции антител против антигенов сперматозоидов, при этом последние блокируют­ся или погибают. В первом случае сохраняется почти неизменная подвижность сперматозоидов.

У мужчин продукция аутоантител к сперматозоидам (иммунологически изолированная ткань) возможна лишь при травмах или ин­фекциях наружных половых органов. В подобных случаях в несколько раз увеличивается число анти- спермальных антител. Наиболее точным методом диагностики этих нарушений является иммуноферментный анализ (ИФА) антимитохондриальных антител и MAR-тест. Лечение заключается в санации урогенитальных инфекций, травм или элиминации условий повторения контакта с травматизирующим фактором (в том числе профессиональным). В организме женщин в ряде случаев также могут продуцироваться антиспермальные антитела, иногда даже без влияния каких-либо вос­палительных или травматизирующих процессов (иммунный от­вет на чужеродный антиген). Способ выявления этой формы беспло­дия аналогичен предыдущему, а лечение заключается во временном прекращении непосредственного контакта с партнером при контроле титра антител.

Что касается иммунологических приемов профилактики нежела­тельной беременности, практические результаты исследований сле­дует ожидать в ближайшее время. Способы же иммунодиагностики беременности, начиная с 96 ч после оплодотворения, вполне доступ­ны (специальные диагностикумы для самоконтроля и самодиагноза можно приобрести в аптеках).

Об иммунодефиците в целом

Сущность любого иммунного ответа заключается в распознавании и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как экзогенно проникающих (микроорганизмы), так и эндогенно образующихся (вирусинфицированные клетки, клетки, модифицированные ксенобиотиками, старением, опухолевые клетки и др.). Защита организма от генетически чужеродных веществ осуществляется гуморальными и клеточными факторами врожденного и приобретенного иммунитета, которые составляют единый функциональный комплекс, дополняя друг друга и находясь в постоянном контакте и взаимодействии.

В функционировании иммунной системы, как и в любой другой системе организма, могут возникнуть нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных, прежде всего, для этой системы. К таким нарушениям относятся:

• неправильное распознавание чужих и своих антигенов, что ведет к развитию аутоиммунных процессов;

• гиперергический или извращенный иммунный ответ, что ведет к развитию аллергических заболеваний;

• неспособность развивать нормальный иммунный ответ на генетически чужеродные антигены, что ведет к развитию иммунодефицитов.

Обратите внимание! Некоторые общие принципы иммунотерапии больных с признаками ВИД:

• Основанием для назначения иммуномодуляторов должна служить клиническая картина, характеризующаяся наличием хронических, вялотекущих и трудно поддающихся обычному лечению инфекционно-воспалительных процессов в сочетании с лабораторным подтверждением стойких изменений иммунного статуса пациента;

• Иммуномодуляторы, за некоторыми исключениями(иммунореабилитация), не применяются в виде монотерапии, а, как правило, являются составной частью комплексного лечения

• При назначении больным с признаками ВИН антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов целесообразно одновременное назначение иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на клетки ММС. Подробнее вопросы иммунотропной терапии разбираются в соответствующем учебном пособии.

5. Вопросы для самоконтроля:

 

1. Дайте определение: что такое синдромы вторичной иммунной недостаточности?

2. Врачи каких специальностей обычно первыми сталкиваются с первичными иммунодефицитами, чем и как они проявляются клинически?

3. Какими нарушениями иммунитета обусловлены первичные иммунодефициты?

4. Какими нарушениями иммунитета обусловлены вторичные иммунодефициты?

5. На основании каких клинических признаков можно заподозрить у больного иммунодефицит?

6. Какие факторы могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита?

7. Какие из вирусных инфекций приводят к выраженному иммунодефициту?

8. Основные иммунологические механизмы развития ВИЧ-инфекции, последствия.

9. Основные иммунологические механизмы развития ЦМВ-инфекции, последствия.

10. Механизм взаимодействия вируса Эпштейн-Барра с В-лимфоцитами человека.

11. Синдром «хронической усталости».

12. Почему после перенесенной вирусной инфекции, например гриппа, ветряной оспы, краснухи, ОРВИ пациенты часто заболевают бактериальными инфекциями (отит, гайморит, бронхит, ангина)?

13. Нужно ли назначать профилактически антибиотики широкого спектра действия после перенесенных вирусных инфекций (грипп, ОРВИ, ветряная оспа) для профилактики бактериальных осложнений и почему?

14. Какие препараты целесообразно назначать после перенесенных вирусных инфекций (грипп, ОРВИ, ветряная оспа, эпидемический паротит) и почему?

15. Недостаточность каких веществ приводит к вторичному иммунодефициту при нарушениях питания?

16. Какие группы препаратов обладают иммуносупрессивными свойствами?

17. Какие препараты из группы антибиотиков и сульфаниламидов обладают наиболее выраженным иммунодепрессивным действием? Какие звенья иммунитета они преимущественно угнетают?

18. Какие антибактериальные препараты стимулирующим влиянием на фагоцитарную активность нейтрофилов?

19. Какие хронические соматические заболевания приводят к развитию вторичного иммунодефицита?

20. Какие из бактериальных инфекций наиболее значимы в развитии вторичных иммунодефицитов?

21. Какие виды нарушений клеточного иммунитета могут быть при вторичных иммунодефицитах?

22. Какими лабораторными методами можно выявить дефекты Т-лимфоцитов?

23. какие показатели входят в тесты первого уровня?

24. Какие показатели определяют в тестах второго уровня?

25. Как лабораторно выявить нарушения антителообразования? Какие показатели необходимо оценить?

26. Как определить фагоцитарную активность нейтрофилов?

27. Какая роль принадлежит нормальной микрофлоре кишечника? Дисбактериоз кишечника и иммунодефицит.

28. Какие группы иммунотропных препаратов вы знаете?

29. Что такое экстракорпоральная иммунотерапия?

30. Назовите иммуностимуляторы.

31. Что такое тимомиметики? Показания, противопоказания к назначению.

32. Стимуляторы антителогенеза. Показания, основные механизмы действия.

33. Стимуляторы фагоцитоза.

34. Индукторы эндогенных интерферонов. Показания к назначению.

35. Принципы терапии оппортунистических инфекций: хламидиоз, ЦМВ, герпес.